Saroglitazar Magnesium til behandling af primær biliær kolangitis (EPICS-III)

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder, mellem 18 og 75 år, begge inklusive ved screening.

2. Personer på Ursodeoxycholsyre (UDCA) i mindst 12 måneder med en terapeutisk dosis (mindst 13 mg/kg pr. dag) og en stabil dosis i 6 måneder før screeningsbesøg og med ALP ≥ 1,67 x ULN.

   ELLER forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tolerere UDCA og ikke har modtaget UDCA i mindst 3 måneder forud for screeningsdatoen og som har ALP ≥ 1,67 x ULN.

3. Anamnese med bekræftet PBC-diagnose baseret på American Association for the Study of Liver Disease [AASLD] og European Association for Study of the Liver [EASL] Practice Guidelines, som vist ved tilstedeværelsen af ​​mindst ≥ 2 af følgende 3 diagnostiske faktorer:

   1. Anamnese med forhøjede ALP-niveauer i mindst 6 måneder før screening
   2. Forsøgspersonerne skal have positiv anti-mitokondrielle antistoffer (AMA) titer ELLER hvis AMA er negativ eller i lav titer (< 1:80), så skal forsøgspersonerne have PBC-specifikke antistoffer (anti-GP210 og/eller anti-SP100 og/eller antistoffer mod de vigtigste M2-komponenter [PDC-E2, 2-oxo-glutarsyredehydrogenasekompleks])
   3. Leverbiopsi i overensstemmelse med PBC
4. ALP ≥ 1,67 x ULN ved både besøg 1 og 2 og med < 30 % variation mellem niveauerne fra besøg 1 til besøg 2
5. Total bilirubin < 2 x ULN ved screening (besøg 1)
6. Skal give skriftligt informeret samtykke og acceptere at overholde forsøgsprotokollen

Ekskluderingskriterier:

1. Indtagelse af 2 standard alkoholdrikke om dagen for mænd og 1 standard alkoholdrik om dagen hvis kvindelige i mindst 3 på hinanden følgende måneder (12 på hinanden følgende uger) inden for 5 år før screening (Bemærk: 1 enhed = 12 ounces øl, 4 ounces vin eller 1 ounce spiritus/stærk spiritus).

2. Anamnese eller tilstedeværelse af andre samtidige leversygdomme ved screening:

   1. Kronisk hepatitis B- eller C-virus (HBV, HCV) infektion. (Bemærk: Men hvis forsøgspersonen er blevet behandlet for HCV-infektionen og er blevet helbredt i en varighed på mere end 2 år fra screening, kan sådanne forsøgspersoner tilmeldes undersøgelsen)
   2. Primær skleroserende cholangitis (PSC).
   3. Alkoholisk leversygdom.

   4. Autoimmun hepatitis (AIH) indikerer PBC med overlapssyndrom.

      Bemærk: Paris-kriterierne bruges almindeligvis til at definere tilstedeværelsen af ​​PBC med kendetegn ved AIH og er blevet godkendt af EASL og AASLD. Ifølge disse kriterier kan en diagnose stilles hos en patient med PBC som følger:

      Mindst to af følgende:

      I. ALP > 2 x ULN eller GGT > 5 x ULN. II. AMA > 1:40. III. Florid galdegang læsion på histologi. OG

      Mindst to af følgende tre funktioner:

      I. ALT > 5 x ULN. II. Immunoglobulin G serumniveauer > 2 x ULN eller glatmuskelautoantistof positive.

      III. Moderat til svær grænsefladehepatitis på histologi.

   5. Hæmokromatose.
   6. Ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) på historisk biopsi.
3. Skrumpelever med komplikationer, herunder historie eller tilstedeværelse af: spontan bakteriel peritonitis, hepatocellulært karcinom, encefalopati, kendte store esophageal varices eller historie med variceal blødning og aktiv eller historie med hepatorenalt syndrom ved screening.
4. Klinisk tavs kompenseret cirrhose (ved screening), defineret som (a) nodulær leverkontur ved abdominal billeddannelse med mindst ét ​​tegn på leverdysfunktion (> ULN INR eller < LLN serumalbumin); eller (b) forlænget INR (> ULN) og formindsket albumin (< LLN); eller (c) trombocyttal ULN eller serumalbumin < LLN.
5. Medicinske tilstande, der kan forårsage ikke-hepatiske stigninger i ALP (f.eks. Pagets sygdom), eller som kan reducere den forventede levetid til < 2 år, inklusive kendte kræftformer.
6. Brug af thiazolidindioner eller fibrater (inden for 12 uger før screening).
7. Brug af obeticholsyre (OCA), azathioprin, cyclosporin, methotrexat, mycophenolat, pentoxifyllin, budesonid og andre systemiske kortikosteroider (Bemærk: Prednison-dosis bør ikke være mere end 10 mg dagligt); potentielt hepatotoksiske lægemidler (herunder α-methyl-dopa, natriumvalproinsyre, isoniazid eller nitrofurantoin) (inden for 12 uger før screening).
8. Brug af lægemidler, der er kendte CYP2C8-hæmmere/substrat inden for 4 uger før screening (se bilag 7 for liste over kendte CYP2C8-hæmmere/substrat).
9. Anamnese med tarmkirurgi (gastrointestinal [bariatrisk] kirurgi i det foregående 1 år eller under evaluering for gastrointestinal kirurgi (fedmekirurgi for fedme, omfattende tyndtarmsresektion) eller ortotopisk levertransplantation (OLT) eller opført for OLT.
10. Type 1 diabetes mellitus.

11. Ustabil hjerte-kar-sygdom, herunder:

    1. Ustabil angina, (dvs. nye eller forværrede symptomer på koronar hjertesygdom i de 12 uger før screening og i hele screeningsperioden), akut koronar syndrom i de 24 uger før screening og i hele screeningsperioden, akut myokardieinfarkt i de 12 uger før screening og i hele screeningsperioden eller hjertesvigt i New York Heart Association klasse (III - IV) eller forværret kongestiv hjerteinsufficiens eller koronararterieintervention i de 24 uger før screening og i hele screeningsperioden.
    2. Anamnese/aktuelle ustabile hjerterytmeforstyrrelser.
    3. Ukontrolleret hypertension ved screening.
    4. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald i de 24 uger før screening.
12. Anamnese med intrakraniel blødning, arteriovenøs misdannelse, blødningsforstyrrelser, koagulationsforstyrrelser eller screening af blodprøver, der efter investigators mening indikerer ændret koagulabilitet (f.eks. PT, INR, aPTT) ved screening.

13. En ukontrolleret skjoldbruskkirtelsygdom

    1. Ukontrolleret hyperthyroidisme: defineret som enhver historie med hyperthyroidisme, der enten ikke er blevet behandlet med hverken radioaktivt jod og/eller kirurgi, eller som er blevet behandlet med radioaktivt jod og/eller kirurgi, men som har krævet vedvarende kontinuerlig eller intermitterende brug af thyreoideahormonsyntesehæmmere ( methimazol eller propylthiouracil) i de 24 uger før screening.
    2. Ukontrolleret hypothyroidisme: defineret som påbegyndelse af thyreoideahormonsubstitutionsterapi eller dosisjustering af substitutionsterapi i de 12 uger før screening.
14. Anamnese med myopatier eller tegn på aktiv muskelsygdom påvist ved CPK ≥ 5 x ULN ved screening.
15. Forsøgspersoner, hvis ALT, AST eller ALP overstiger med mere end 50 % ved besøg 2-aflæsning sammenlignet med besøg 1. Bemærk: Hvis ALT-, AST- eller ALP-værdierne på besøg 2 overstiger med mere end 50 % fra besøg 1, så en tredje værdien vil blive målt (inden for 1-2 uger) for at vurdere tendensen. Hvis den tredje værdi viser fortsat stigning ≥ 10 %, anses forsøgspersonen for at være uegnet til randomisering.

16. Enhver af følgende laboratorieværdier ved screening:

    1. Blodplader < 100 × 109/L
    2. Albumin < 3,2 g/dL
    3. eGFR < 60 mL/min/1,73 m2
    4. ALP > 10 x ULN
    5. ALT eller AST > 250 U/L
17. Deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse og modtagelse af enhver anden forsøgsmedicin (inden for 12 uger før randomisering indtil afslutning af undersøgelsen).
18. Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år og/eller aktiv neoplasma med undtagelse af løst overfladisk non-melanom hudkræft.
19. Kontraindikationer til Saroglitazar Magnesium eller har nogen tilstande, der påvirker evnen til at evaluere virkningerne af Saroglitazar Magnesium.
20. Kendt allergi, følsomhed eller intolerance over for undersøgelseslægemidlet, komparatoren eller formuleringsingredienserne.

21. Graviditetsrelaterede undtagelser, herunder:

    1. Gravid/ammende kvinde (inklusiv positiv graviditetstest ved screening).
    2. Fertile kvinder og mænd, MEDMINDRE brug af effektive svangerskabsforebyggende metoder (såsom en intra-uterin enhed eller anden mekanisk præventionsmetode med kondom eller mellemgulv og sæddræbende middel) under hele undersøgelsen. For mandlige forsøgspersoner skal præventionsforanstaltninger (kondom og spermicid) tages under undersøgelsen, enten af ​​den mandlige deltager eller dennes kvindelige partner. (Bemærk: Tilmeldte kvinder skal ellers steriliseres kirurgisk i mindst 24 uger før screening eller postmenopausal, defineret som 52 uger uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag eller efter seksuel afholdenhed.)
22. Anamnese eller andre tegn på alvorlig sygdom eller andre tilstande, der efter investigatorens mening ville gøre forsøgspersonen uegnet til undersøgelsen (såsom dårligt kontrolleret psykiatrisk sygdom, HIV, koronararteriesygdom eller aktive gastrointestinale tilstande, der kan interferere med lægemiddelabsorption).