Undersøgelse af XL888 med Vemurafenib til patienter med uoperabelt BRAF muteret stadium III/IV melanom

Inklusionskriterier:

• Skal have cytologisk eller histologisk bekræftet inoperabelt melanom, der rummer en BRAF V600 E- eller K-mutation bestemt ved pyrosequencing-assay eller tilsvarende genotypebestemmelse i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret laboratorium, der møder en af ​​følgende American Joint Committee on Cancer (AJCC) ) iscenesættelseskriterier:

  • AJCC Stage IV (Tany, Nany, M1a, b eller c)
  • AJCC trin III B eller C med uoperabel nodal/lokoregional involvering

• Tilstrækkelig lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende parametre opnået inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Hæmatologiske kriterier: leukocytter ≥3.000/mcL; absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL; blodplader ≥100.000/mcL
  • Nyrekriterier: serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser eller en kreatininclearance ≥60 ml/min for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
  • Leverkriterier: aspartataminotransferase (AST)/alanintransaminase (ALT) ≤2,5 X institutionel øvre normalgrænse; hvis levermetastaser er til stede, kan ASAT/ALT være mindre end eller lig med 5 gange den øvre normalgrænse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Er villig til at give skriftligt informeret samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer og skal være i stand til at overholde dosis- og besøgsplaner
• Kvindelige og mandlige deltagere skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode før screening og acceptere at fortsætte brugen heraf under hele undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder bør rådgives om passende brug af prævention, mens de er i denne undersøgelse.
• Behandlingsnaive og tidligere behandlede patienter vil blive inkluderet; dog kan patienter ikke tidligere have modtaget en BRAF- eller HSP90-hæmmer.
• Patienterne skal være mindst 4 uger fra enhver tidligere systemisk behandling (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), operation eller stråling.
• Skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1

Ekskluderingskriterier:

• Kvinder, der er gravide, har til hensigt at blive gravide eller ammer. Kvinder med den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for en uge efter tilmelding.
• Tidligere behandlet med BRAF- eller HSP90-hæmmerbehandling
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning (dvs. ethanol) til XL888 eller vemurafenib (dvs. ethanol).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med XL888 og vemurafenib.
• Ubehandlede eller ukontrollerede hjernemetastaser eller tegn på leptomeningeal sygdom. Hjernemetastaser, der er blevet passende behandlet med stråling og/eller kirurgi, vil være tilladt, så længe sygdommen i centralnervesystemet (CNS) har været stabil i mindst 4 uger efter behandling.
• Skal være mindst 3 år fra enhver tidligere malignitet og ikke have bevis for maligniteten på tidspunktet for tilmelding. Patienter med tilstrækkeligt behandlede pladecelle- eller basalcellecarcinomer i huden, multiple primære melanomer eller ethvert carcinom in situ vil blive tilladt.
• Korrigeret QT-interval (QTc) større end 460 ms ved baseline