Danirixin-dosisvarierende undersøgelse hos deltagere med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Inklusionskriterier

• Deltagerne skal være i alderen mellem 40 og 80 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der har KOL (post bronkodilatator FEV1/FVC ratio <0,7 og FEV1% forudsagt >=40%) baseret på American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS) nuværende retningslinjer. Deltagere med en historisk astmadiagnose kan inkluderes, så længe de har en aktuel diagnose KOL.
• Anamnese med luftvejssymptomer inklusive kronisk hoste, slimhypersekretion og dyspnø på de fleste dage i mindst de foregående 3 måneder før screening.
• Deltagere med en dokumenteret historie med KOL-eksacerbation(er) i de 12 måneder forud for studiedeltagelse (screening), der opfylder mindst et af følgende kriterier: >=2 KOL-eksacerbationer, der resulterer i recept på antibiotika og/eller orale kortikosteroider eller hospitalsindlæggelse eller forlænget observation på et hospitals skadestue eller ambulatorium; 1 KOL-eksacerbation, der resulterer i ordination af antibiotika og/eller orale kortikosteroider ved hospitalsindlæggelse eller forlænget observation på et hospitals skadestue eller ambulatorium og en plasmafibrinogenkoncentration ved screening >=3 gram/liter (300 milligram/deciliter)
• Nuværende og tidligere rygere med en cigaretrygehistorie på >=10 pakkeår (1 pakkeår = 20 cigaretter røget om dagen i 1 år eller tilsvarende). Nuværende rygere defineres som dem, der i øjeblikket ryger cigaretter (dvs. har røget mindst én cigaret dagligt eller de fleste dage i måneden før besøg 1). Tidligere rygere er defineret som dem, der er holdt op med at ryge i mindst 6 måneder før besøg 1.
• Deltagerne skal have evne og vilje til at bruge en elektronisk dagbog (log-pad) i det daglige.
• Kropsvægt >=45 kg (kg)
• Mand eller kvinde: En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 60 timer efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, svarende til ca. 6 halveringstider (hvilket er den tid, der er nødvendig for at eliminere enhver teratogene undersøgelsesbehandling) og at afstå fra at donere sæd i denne periode; En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER EN WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 60 timer efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Eksklusionskriterier

• Diagnosticering af andre klinisk relevante lungesygdomme (andre end KOL), f.eks. sarkoidose, tuberkulose, lungefibrose, svær bronkiektasi eller lungekræft.
• Alpha-1-antitrypsin mangel som den underliggende årsag til KOL
• Pulsoximetri <88 % i hvile ved screening. Deltagerne skal testes, mens de indånder rumluft. Dog kan deltagere, der bor i store højder (over 5000 fod eller 1500 meter over havets overflade), og som modtager supplerende ilt, inkluderes, forudsat at de modtager hvad der svarer til <4 liter pr. minut (L/min), og screeningspulsoximetri måles, mens på deres sædvanlige iltindstillinger.
• Der er gået mindre end 14 dage fra afslutningen af ​​et kursus med antibiotika eller orale kortikosteroider for en nylig KOL-forværring.
• Et perifert blod neutrofiltal <1,5 x 10^9/L.
• Diagnose af lungebetændelse (røntgen eller CT bekræftet) inden for de 3 måneder før screening.
• Røntgen af ​​thorax (posterior-anterior med lateral) eller CT-scanning afslører tegn på en klinisk signifikant abnormitet, der ikke menes at skyldes tilstedeværelsen af ​​KOL (historiske resultater op til 1 år før screening kan anvendes). For steder i Tyskland: Hvis en røntgen af ​​thorax (eller CT-scanning) inden for 1 år før screening ikke er tilgængelig, skal godkendelse til at udføre en diagnostisk røntgen af ​​thorax indhentes fra Federal Office of Radiation Protection (BfS) .
• Anamnese eller aktuelle beviser for anden klinisk signifikant medicinsk tilstand, der er ukontrolleret på tilladte behandlinger. Signifikant defineres som enhver sygdom, der efter investigatorens mening ville bringe deltagerens sikkerhed i fare gennem deltagelse i undersøgelsen, eller som ville påvirke sikkerhedsanalysen eller anden analyse, hvis sygdommen/tilstanden forværredes under undersøgelsen.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Unormalt og klinisk signifikant 12-aflednings-EKG-fund. Investigatoren vil bestemme den kliniske betydning af hvert unormalt EKG-fund i forhold til deltagerens sygehistorie og udelukke deltagere, som ville være i unødig risiko ved at deltage i undersøgelsen. Et unormalt og klinisk signifikant fund, der ville udelukke en deltager i at deltage i undersøgelsen, defineres som en 12-afledningssporing, der tolkes som, men ikke begrænset til, et af følgende: atrieflimren med hurtig ventrikulær frekvens >120 slag i minuttet ( bpm); vedvarende eller ikke-vedvarende ventrikulær takykardi; anden grads hjerteblok Mobitz type II og tredje grads hjerteblok (medmindre pacemaker eller defibrillator er blevet implanteret); Korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) >=500 millisekund (msec) hos deltagere med QRS <120 msec og QTcF >=530 msec hos deltagere med QRS >=120 msec.
• Tidligere lungeoperationer (f.eks. lobektomi, pneumonektomi) eller lungevolumenreduktionsprocedure.
• Aktuel eller forventet kronisk brug af makrolidantibiotika i undersøgelsesperioden til forebyggelse af KOL-eksacerbationer. Eksempler på kronisk brug omfatter, men er ikke begrænset til, daglig eller to til tre gange om ugen brug i mindst 3 måneder.
• Orale eller injicerbare CYP3A4- eller brystkræftresistensproteinsubstrater (BRCP) med et snævert terapeutisk indeks (CYP3A4-substrater omfatter, men er ikke begrænset til, alfenatil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus, BRCP-substrater inkluderer, men er ikke begrænset til, topotecan.) Efterforskeren bør rådføre sig med den medicinske monitor om nødvendigt.
• Nuværende eller forventet brug af phosphodiesterase-4-hæmmere (f. roflumilast). Deltagere, der i øjeblikket modtager roflumilast, kan inkluderes, hvis de er i stand til at stoppe brugen fra 30 dage før screening gennem afslutningen af ​​opfølgningsbesøget.
• Deltagelse i et tidligere klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for en af ​​følgende tidsperioder forud for den første doseringsdag i den aktuelle undersøgelse: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Deltagelse i et tidligere klinisk forsøg med danirixin inden for 1 år før den første doseringsdag i det aktuelle studie
• Eksponering for mere end fire forsøgsprodukter inden for 1 år før den første doseringsdag i den aktuelle undersøgelse.
• Alanintransferase (ALT) >2x øvre normalgrænse (ULN); bilirubin > 1,5xULN (isoleret bilirubin > 1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• En positiv test for antistof til humant immundefektvirus (HIV).
• Et positivt hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse eller positivt hepatitis C-antistof resultat inden for 3 måneder før screening.
• Lungerehabilitering: Deltagere, der har deltaget i den akutte fase af et lungerehabiliteringsprogram inden for 4 uger før screening eller deltagere, der planlægger at gå ind i den akutte fase af et lungerehabiliteringsprogram under undersøgelsen. Deltagere, der er i vedligeholdelsesfasen af ​​et lungerehabiliteringsprogram, er ikke udelukket.
• En historie med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​ingredienserne i undersøgelsesbehandlingen.
• En kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de 2 år forud for screeningen.
• Manglende evne til at læse: Efter efterforskerens mening er enhver deltager, der ikke er i stand til at læse og/eller ikke ville være i stand til at færdiggøre studierelateret materiale.
• Tilknytning til undersøgelsesstedet: Undersøgelsesundersøgere, underforskere, undersøgelseskoordinatorer, ansatte hos en undersøgelsesinvestigator, underforsker eller undersøgelsessted eller nærmeste familiemedlem til et af ovenstående, der er involveret i undersøgelsen.