Diætintervention og BRCA-penetrans

Abdominal fedme og høj kropsvægt er forbundet med en større risiko for brystkræft (BC) hos kvinder, der tilhører højrisikofamilier end hos kvinder uden familiehistorie med BC. Et case-kontrolstudie viste, at højt energiindtag, normalt forbundet med højere biotilgængelighed af vækstfaktorer, er forbundet med BC-risiko hos BRCA-mutationsbærere. En multinational case-only undersøgelse på 3000 unge BC kvinder antydede, at patienter med BRCA mutation havde et højere forbrug af mælk. Mælk stimulerer direkte insulinproduktion og -frigivelse og er forbundet med højere plasmaniveauer af insulinlignende vækstfaktor I (IGF-I).

I en case-kontrolanalyse på 308 kvinder med høj genetisk risiko viste efterforskere, at høje serumniveauer af IGF-I er forbundet med en signifikant øget penetrans.

Konsekvent antog mekanistiske undersøgelser en funktionel interaktion mellem BRCA-generne og IGF-I-systemet.

Den kumulative livstidsrisiko (penetrans) af BC forbundet med BRCA-mutationer er af størrelsesordenen 50 %, og en betydelig del af mutationsbærerne udvikler ikke sygdommen. Derfor kan penetreringen af ​​det genetiske træk reguleres gennem andre genetiske eller miljømæssige faktorer, herunder kost-, metaboliske og vækstfaktorer. Forskerne antog, at markører for insulinresistens (IRm), såsom plasmaniveauer af glucose, insulin, IGF-I og tilstedeværelsen af ​​metabolisk syndrom, som påvirker risikoen og prognosen for sporadisk BC, også er relevante for arvelig BC.

Efterforskerne har designet et demonstrationsprojekt med BRCA-mutationsbærere (med eller uden en tidligere diagnose af BC) for at teste:

1. om en livsstilsintervention signifikant reducerer IRm (randomiseret forsøg).
2. om mutationsbærere med en tidligere diagnose af BC har højere IRm end bærere uden BC (case-kontrol undersøgelse).
3. om IRm og deres ændring over tid påvirker efterfølgende BC forekomst og prognose (kohorteopfølgning).

I en pilotfase har efterforskerne randomiseret 150 BRCA-muterede kvinder til en diætintervention og en kontrolgruppe i et kortvarigt (6 måneder) forsøg for at teste reduktionen af ​​IRm-niveauer. I denne undersøgelse rekrutterer efterforskerne 600 BRCA-mutationsbærere for at teste, om blodniveauer af IRm og deres ændring over tid påvirker risikoen for BC og BC-tilbagefald. Alle deltagere vil modtage WCRF-dekalogen til forebyggelse af kræft. Deltagerne vil derefter blive randomiseret i en aktiv livsstilsinterventionsgruppe (6 hele dage med livsstilsinterventionsaktiviteter i de efterfølgende 6 måneder) og i en kontrolgruppe, der forbliver med baselineanbefalingen. Efter 6 måneder vil også kontrolgruppen blive inviteret til en aktiv intervention.

Efterforskerne forventer at reducere IRm betydeligt, for at finde ud af, at BRCA-mutationsbærere med en tidligere BC har højere IRm-niveauer, og på lang sigt, at kvinder med vedvarende højere IRm-niveauer har højere penetrance og dårligste prognose.