Diettintervensjon og BRCA-penetrans

Abdominal fedme og høy kroppsvekt er assosiert med en større risiko for brystkreft (BC) hos kvinner som tilhører høyrisikofamilier enn hos kvinner uten familiehistorie med BC. En case-kontroll studie viste at høyt energiinntak, vanligvis assosiert med høyere biotilgjengelighet av vekstfaktorer, er assosiert med BC risiko hos BRCA mutasjonsbærere. En multinasjonal case-only studie på 3000 unge BC kvinner antydet at pasienter med BRCA mutasjon hadde høyere forbruk av melk. Melk stimulerer direkte insulinproduksjon og frigjøring, og er assosiert med høyere plasmanivåer av insulinlignende vekstfaktor I (IGF-I).

I en case-kontrollanalyse på 308 kvinner med høy genetisk risiko, viste etterforskere at høye serumnivåer av IGF-I er assosiert med en betydelig økt penetrans.

Mekanistiske studier antok konsekvent en funksjonell interaksjon mellom BRCA-genene og IGF-I-systemet.

Den kumulative livstidsrisikoen (penetrans) av BC assosiert med BRCA-mutasjoner er i størrelsesorden 50 %, og en betydelig andel av mutasjonsbærerne utvikler ikke sykdommen. Derfor kan penetreringen av den genetiske egenskapen reguleres gjennom andre genetiske eller miljømessige faktorer, inkludert kostholds-, metabolske og vekstfaktorer. Etterforskerne antok at markører for insulinresistens (IRm), som plasmanivå av glukose, insulin, IGF-I og tilstedeværelsen av metabolsk syndrom, som påvirker risiko og prognose for sporadisk BC, er relevante også for arvelig BC.

Etterforskerne har designet et demonstrasjonsprosjekt med BRCA-mutasjonsbærere (med eller uten tidligere diagnose av BC) for å teste:

1. om en livsstilsintervensjon reduserer IRm betydelig (randomisert studie).
2. om mutasjonsbærere med tidligere diagnose BC har høyere IRm enn bærere uten BC (case-control study).
3. om IRm og deres endring over tid påvirker påfølgende BC-insidens og prognose (kohortoppfølging).

I en pilotfase har etterforskerne randomisert 150 BRCA-muterte kvinner til en diettintervensjon og en kontrollgruppe for en kortsiktig (6 måneder) studie for å teste reduksjonen av IRm-nivåer. I denne studien skal etterforskerne rekruttere 600 BRCA-mutasjonsbærere for å teste om blodnivåer av IRm og deres endring over tid påvirker risikoen for BC og BC tilbakefall. Alle deltakere vil motta WCRF-dekalogen for forebygging av kreft. Deltagerne vil deretter bli randomisert i en aktiv livsstilsintervensjonsgruppe (6 hele dager med livsstilsintervensjonsaktiviteter i løpet av de påfølgende 6 månedene) og i en kontrollgruppe som vil forbli med anbefalingen i utgangspunktet. Etter 6 måneder vil også kontrollgruppen bli invitert til en aktiv intervensjon.

Etterforskerne forventer å redusere IRm betydelig, for å finne at BRCA-mutasjonsbærere med en tidligere BC har høyere IRm-nivåer, og på lang sikt at kvinner med vedvarende høyere IRm-nivåer har høyere penetrans og dårligste prognose.