Test af tilføjelse af en individualiseret vaccine til Nab-Paclitaxel, Durvalumab og Tremelimumab og kemoterapi hos patienter med metastatisk tredobbelt negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af metastatisk invasiv trippel negativ brystkræft. Patienter med klinisk og/eller radiologisk mistanke om metastatisk TNBC kan give samtykke forud for denne bekræftelse.
• Østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) mindre end Allred-score på 3 ELLER mindre end 1 % positive farvning af celler i den invasive komponent af tumoren.
• HER2 negativ ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller immunhistokemi (IHC) farvning 0 eller 1+.
• PD-L1 negativ af enhver Food and Drug Administration (FDA) godkendt test.
• Patienter kan have målbar eller evaluerbar sygdom.
• En tumorprøve fra recidiverende metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom (hvis relevant) skal indsendes. Acceptable prøver omfatter kernenålebiopsier for dybt tumorvæv (minimum 4 kerner) eller excisions-, incisions-, punch- eller pincetbiopsier til kutane, subkutane eller slimhindelæsioner. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) tumorprøver i paraffinblokke foretrækkes. Finnålsaspiration, børstning, cellepellet fra pleural effusion, knoglemetastaser og skylleprøver er ikke acceptable.
• Ingen tidligere behandling for metastatisk TNBC. Patienter, der har modtaget taxan-baseret adjuverende behandling, skal have et sygdomsfrit interval på mindst 12 måneder efter afslutning af taxan-behandling.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab i kombination med neoantigenvaccine til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Kropsvægt > 30 kg.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 100.000/mcL.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL.
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamin pyrodruevin transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være =< 5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Beregnet kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Virkningerne af durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab og neoantigenvaccine på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi disse midler kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og gennem 180 dage efter afslutning af durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter er kvalificerede, forudsat at de har en negativ virusmængde, CD4-tal > 250 og er på et stabilt antiretroviralt regime.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne, som har en tæt pårørende eller værge, er også berettiget med samtykke fra pårørende/værge.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke anses for at være kandidater til carboplatin + gemcitabin til førstelinjebehandling af deres metastatiske triple negative brystkræft, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der har fået kemoterapi, strålebehandling (til mere end 30 % af knoglemarven) eller biologisk behandling inden for 30 dage (42 dage for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen.
• Patienter, der tidligere har modtaget immunterapi for metastatisk sygdom.

• Patienter, der ikke er kommet sig fra grad >= 2 bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.

  • Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler, eller som har modtaget et forsøgsmiddel inden for de sidste 30 dage.

• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 6 måneder før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab.

  • Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesbehandling og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab. Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab (MEDI4736) eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid
  • Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f. præmedicinering til CT-scanning).
• Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS), bortset fra behandlede asymptomatiske CNS-metastaser. Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab. Kendt allergi eller historie med alvorlige bivirkninger på vacciner, såsom anafylaksi, nældefeber eller åndedrætsbesvær.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré, tegn på enhver akut eller kronisk viral sygdom eller sygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med durvalumab (MEDI4736) og tremelimumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse. En negativ serumgraviditetstest kræves ikke mere end 7 dage før studiestart.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Anamnese med pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

• Patienten med en tidligere anamnese med ikke-brystmalignitet er kun berettiget til denne undersøgelse, hvis patienten opfylder følgende kriterier for en kræftoverlever. En kræftoverlever er berettiget, forudsat at følgende kriterier er opfyldt:

  • Patienten har gennemgået potentielt helbredende behandling for alle tidligere maligne sygdomme.
  • Patienter er blevet betragtet som sygdomsfrie i mindst 1 år (med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen).
• Patienter med stor sandsynlighed for manglende overholdelse (såsom vanskeligheder med at overholde opfølgningsplanen på grund af geografisk afstand fra behandlingsstedet) bør ikke bevidst registreres.
• Historie om allogen organtransplantation.