Testen der Zugabe eines individualisierten Impfstoffs zu Nab-Paclitaxel, Durvalumab und Tremelimumab und einer Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem invasivem dreifach negativem Brustkrebs haben. Patienten mit klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf metastasierendes TNBC können vor dieser Bestätigung eingewilligt werden.
• Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) weniger als Allred-Score von 3 ODER weniger als 1 % positive Färbezellen in der invasiven Komponente des Tumors.
• HER2-negativ durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie (IHC)-Färbung 0 oder 1+.
• PD-L1-negativ bei einem von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Test.
• Die Patienten können eine messbare oder auswertbare Erkrankung haben.
• Eine Tumorprobe, die von einer rezidivierten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Erkrankung stammt (falls zutreffend), muss eingereicht werden. Akzeptable Proben umfassen Kernnadelbiopsien für tiefes Tumorgewebe (mindestens 4 Kerne) oder Exzisions-, Inzisions-, Stanz- oder Zangenbiopsien für kutane, subkutane oder Schleimhautläsionen. Bevorzugt werden Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Tumorpräparate in Paraffinblöcken. Feinnadelaspiration, Bürsten, Zellpellets aus Pleuraergüssen, Knochenmetastasen und Lavageproben sind nicht akzeptabel.
• Keine vorherige Therapie bei metastasiertem TNBC. Patienten, die eine Taxan-basierte adjuvante Therapie erhalten haben, müssen nach Abschluss der Taxan-Therapie ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 12 Monaten haben.
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab in Kombination mit Neoantigen-Impfstoff bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60 %).
• Körpergewicht > 30 kg.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl.
• Blutplättchen >= 100.000/μl.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl.
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es = < 5 x sein institutionelle Obergrenze des Normalen.
• Berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Die Auswirkungen von Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab und Neoantigen-Impfstoff auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil diese Wirkstoffe teratogen sein können, müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 180 Tage eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden nach Abschluss von Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben eine negative Viruslast, eine CD4-Zahl > 250 und eine stabile antiretrovirale Behandlung.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit, die eine enge Bezugsperson oder einen Erziehungsberechtigten haben, sind ebenfalls mit Zustimmung der Bezugsperson/des Erziehungsberechtigten förderfähig.

Ausschlusskriterien:

• Patientinnen, die nicht als Kandidaten für Carboplatin + Gemcitabin für die Erstlinientherapie ihres metastasierten dreifach negativen Brustkrebses angesehen werden, sind nicht geeignet.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen (42 Tage für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie, Strahlentherapie (auf mehr als 30 % des Knochenmarks) oder eine biologische Therapie erhalten haben.
• Patienten, die zuvor eine Immuntherapie gegen Metastasen erhalten haben.

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen >= 2 Grad aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie nicht erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad >= 2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben.

• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab.

  • Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab. Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab (MEDI4736) oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
  • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation).
• Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme von behandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab zurückzuführen sind. Bekannte Allergie oder schwerwiegende Nebenwirkungen auf Impfstoffe in der Vorgeschichte, wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, Anzeichen einer akuten oder chronischen Viruserkrankung oder Krankheit, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Durvalumab (MEDI4736) und Tremelimumab behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest ist nicht mehr als 7 Tage vor Studieneintritt erforderlich.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis C. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Die Patientin mit einer Vorgeschichte von Nicht-Brustkrebs kommt nur dann für diese Studie in Frage, wenn die Patientin die folgenden Kriterien für einen Krebsüberlebenden erfüllt. Ein Krebsüberlebender ist förderfähig, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Der Patient hat sich einer potenziell kurativen Therapie für alle früheren malignen Erkrankungen unterzogen.
  • Die Patientinnen gelten seit mindestens 1 Jahr als krankheitsfrei (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses).
• Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer Nichteinhaltung (z. B. Schwierigkeiten bei der Einhaltung des Nachsorgeplans aufgrund der geografischen Entfernung von der Behandlungseinrichtung) sollten nicht wissentlich registriert werden.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.