Prueba de la adición de una vacuna individualizada a Nab-Paclitaxel, Durvalumab y Tremelimumab y quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama triple negativo invasivo metastásico. Los pacientes con sospecha clínica y/o radiológica de TNBC metastásico pueden ser consentidos antes de esta confirmación.
• Receptor de estrógeno (ER) y receptor de progesterona (PR) menos que la puntuación de Allred de 3 O menos del 1 % de células de tinción positivas en el componente invasivo del tumor.
• HER2 negativo por hibridación fluorescente in situ (FISH) o tinción inmunohistoquímica (IHC) 0 o 1+.
• PD-L1 negativo por cualquier prueba aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA).
• Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o evaluable.
• Se debe enviar una muestra de tumor obtenida de enfermedad metastásica recidivante o localmente avanzada (si corresponde). Las muestras aceptables incluyen biopsias con aguja gruesa para tejido tumoral profundo (mínimo 4 núcleos) o biopsias por escisión, incisión, punch o fórceps para lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. Se prefieren las muestras tumorales fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) en bloques de parafina. No son aceptables la aspiración con aguja fina, el cepillado, el sedimento celular del derrame pleural, las metástasis óseas y las muestras de lavado.
• Sin tratamiento previo para TNBC metastásico. Los pacientes que han recibido terapia adyuvante basada en taxanos deben tener un intervalo libre de enfermedad de al menos 12 meses después de completar la terapia con taxanos.
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab en combinación con una vacuna de neoantígeno en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%).
• Peso corporal > 30 kg.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL.
• Plaquetas >= 100.000/mcL.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL.
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad.
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x límite superior institucional de la normalidad.
• Depuración de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Se desconocen los efectos de durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab y la vacuna de neoantígeno en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que estos agentes pueden ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 180 días. después de completar durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que tengan una carga viral negativa, un recuento de CD4 > 250 y estén en un régimen antirretroviral estable.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida que tienen un cuidador cercano o un tutor legal también son elegibles con el consentimiento del cuidador/tutor.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que no se consideran candidatos para carboplatino + gemcitabina como terapia de primera línea de su cáncer de mama metastásico triple negativo no son elegibles.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia (en más del 30 % de la médula ósea) o terapia biológica dentro de los 30 días (42 días para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
• Pacientes que han recibido inmunoterapia previa por enfermedad metastásica.

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos de grado >= 2 debido a una terapia anticancerosa previa, con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

  • Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación o que hayan recibido un agente en investigación en los últimos 30 días.

• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab.

  • Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab (MEDI4736) o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
  • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC), excepto metástasis del SNC asintomáticas tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab. Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, evidencia de cualquier enfermedad viral aguda o crónica o enfermedad, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con durvalumab (MEDI4736) y tremelimumab. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa no más de 7 días antes del ingreso al estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]) o hepatitis C. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

• El paciente con antecedentes de malignidad no mamaria es elegible para este estudio solo si cumple con los siguientes criterios para un sobreviviente de cáncer. Un sobreviviente de cáncer es elegible siempre que se cumplan los siguientes criterios:

  • El paciente se ha sometido a una terapia potencialmente curativa para todas las neoplasias malignas previas.
  • Los pacientes se han considerado libres de enfermedad durante al menos 1 año (con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino).
• Los pacientes con una alta probabilidad de incumplimiento (como dificultades para cumplir con el programa de seguimiento debido a la distancia geográfica del centro de tratamiento) no deben registrarse a sabiendas.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.