Et fase 1/2-sikkerheds- og immunogenicitetsforsøg med COVID-19-vaccine COVIVAC

Dette prospektive, enkeltcenter, randomiserede, placebokontrollerede, observatørblinde fase 1/2-studie omfatter to separate dele.

Del 1 er et første-i-menneske, fase 1-studie designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og immunogeniciteten af ​​COVIVAC-vaccinen ved tre forskellige dosisniveauer (1, 3 og 10 µg) uden adjuvans og ved ét dosisniveau (1 µg) med adjuvansen CpG 1018, i i alt 120 forsøgspersoner i alderen 18-59 år.

En foreløbig analyse af fase 1-data udført efter sidste forsøgspersons sidste besøg for V6 (D57) vil tjene som grundlag for beslutninger om nedvalg og videre til del 2 af undersøgelsen (fase 2). Nedvalg og avancement til del 2 (fase 2) vil være baseret på følgende parametre:

• Post-dosis 2 immunogenicitet resultater på det samlede behandlingsniveau

  o Et tærskelimmunrespons ved besøg 5 (D43) vil være påkrævet: den observerede seroresponsrate i en behandlingsgruppe (defineret som procentdelen af ​​forsøgspersoner med mindst en 4-fold stigning fra baseline i 80 % neutraliserende antistoftitre) skal være ≥52 % ved LL af 95 % CI for den behandling (vaccineformulering), der skal overvejes for avancement til fase 2.

• Sikkerhedsresultater efter dosis 1 og efter dosis 2, herunder alle opfordrede og uopfordrede bivirkninger, alvorlige bivirkninger og kliniske laboratorieresultater.

Følgende proces vil blive fulgt for beslutningen om nedvalg og videre til del 2 (fase 2):

• DSMB vil gennemgå de ublindede sikkerhedsdata og give en anbefaling til sponsoren om, hvorvidt sikkerhedsprofilen er acceptabel til at fremme en formulering til fase 2.

• Sponsoren vil gennemgå DSMB-anbefalingen sammen med immunogenicitetsdataene og vælge to formuleringer for at gå videre til fase 2.

  o Hvis flere formuleringer opnår tærskelværdien for immunrespons (samt har en passende sikkerheds- og tolerabilitetsprofil i henhold til DSMB), vil sponsoren vælge to formuleringer for at gå videre til fase 2 baseret på overvejelse af sådanne faktorer som den relative funktionelle immunogenicitet af disse formuleringer , mulighed for dosisbesparelse og mulighed for at begrænse omkostninger og mulige forsyningsbegrænsninger forbundet med brugen af ​​CpG-adjuvansen.

• Udvælgelsen og anbefalingen om at gå videre til fase 2 sammen med den foreløbige rapport vil blive gennemgået i fællesskab af NIHE's IRB og MoH forud for fase 2-tilmelding.

I del 2 af dette kombinerede fase 1/2-studie vil 300 voksne i alderen 18-75 år blive randomiseret (2:5:5) til placebo, eller en af ​​to udvalgte formuleringer af COVIVAC, der evalueres i fase 1. Mindst en tredjedel af forsøgspersonerne i fase 2 vil være i alderen ≥60 år for at sikre, at tilstrækkelige sikkerheds- og immundata vil være tilgængelige fra ældre og ældre voksne til at informere valget af COVIVAC-formuleringen for at gå videre til fase 3-studier. Fase 2-kohorten vil følge samme besøgsplan og gennemgå de samme procedurer og vurderinger som i fase 1. Derudover vil anti-NDV HN IgG-responset som udforskende mål blive vurderet til V1, V3, V5 og V8 i alle emner, og 36 forsøgspersoner (ligeligt fordelt mellem de to aldersstrata) vil blive udvalgt tilfældigt i en 1: 1:1-forhold for at give yderligere blod ved V1, V5 og V7, der skal bruges til at isolere mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) til vurdering af T-celle-medieret immunitet (CMI).

En foreløbig analyse af fase 2-data (kombineret med immunogenicitet og sikkerhedsdata genereret for placebogruppen og to udvalgte COVIVAC-formuleringer fra fase 1) vil blive udført, efter at det sidste emne i fase 2-kohorten har afsluttet V6 (D57) som grundlag for udvælgelsen den optimale formulering af COVIVAC til at gå videre til fase 3 studier. Som det var tilfældet for den midlertidige fase 1-analyse på samme tidspunkt, vil de genererede data inkludere ublindede sikkerhedsresultater efter dosis 1 og dosis 2 til gennemgang af DSMB og immunogenicitetsresultater aggregeret efter behandlingsgruppe til gennemgang af sponsoren. DSMB vil overveje alle akkumulerede sikkerhedsdata fra begge faser af undersøgelsen, inden den fremsætter en anbefaling til sponsoren om ikke at fremme en formulering baseret på sikkerhedsproblemer. Sponsoren vil i sidste ende udvælge formuleringen for at gå videre til fase 3, der ud over at være blevet vurderet af DSMB til at have en tilstrækkelig sikkerheds- og tolerabilitetsprofil, er optimal baseret på relativ funktionel immunogenicitet og andre programmatiske overvejelser som dem, der er nævnt ovenfor.