En fas 1/2 säkerhets- och immunogenicitetsprövning av covid-19-vaccin COVIVAC

Denna prospektiva, singelcenter, randomiserade, placebokontrollerade, observatörsblinda fas 1/2-studie innehåller två separata delar.

Del 1 är en första i människa, fas 1-studie utformad för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och immunogeniciteten hos COVIVAC-vaccinet vid tre olika dosnivåer (1, 3 och 10 µg) utan adjuvans och vid en dosnivå (1) µg) med adjuvansen CpG 1018, i totalt 120 försökspersoner i åldern 18-59 år.

En interimsanalys av Fas 1-data utförd efter det sista försökspersonens senaste besök för V6 (D57) kommer att ligga till grund för beslut om nedval och avancemang till del 2 av studien (Fas 2). Nedval och avancemang till del 2 (fas 2) kommer att baseras på följande parametrar:

• Immunogenicitet efter dos 2 resulterar på aggregerad behandlingsnivå

  o Ett tröskelvärde för immunsvar vid besök 5 (D43) kommer att krävas: den observerade seroresponsfrekvensen i en behandlingsgrupp (definierad som andelen försökspersoner med minst en 4-faldig ökning från baslinjen i 80 % neutraliserande antikroppstitrar) måste vara ≥52 % vid LL av 95 % CI för den behandlingen (vaccinformuleringen) som ska övervägas för avancemang till fas 2.

• Säkerhetsresultat efter dos 1 och efter dos 2 inklusive alla begärda och oönskade biverkningar, allvarliga biverkningar och kliniska laboratorieresultat.

Följande process kommer att följas för beslutet om nedval och avancemang till del 2 (fas 2):

• DSMB kommer att granska de oförblindade säkerhetsdata och ge en rekommendation till sponsorn om huruvida säkerhetsprofilen är acceptabel för att avancera en formulering till fas 2.

• Sponsorn kommer att granska DSMB-rekommendationen i samband med immunogenicitetsdata och välja två formuleringar för att gå vidare till Fas 2.

  o Om flera formuleringar uppnår tröskelvärdet för immunsvar (samt har en adekvat säkerhets- och tolerabilitetsprofil enligt DSMB), kommer sponsorn att välja två formuleringar för att gå vidare till Fas 2 baserat på hänsyn till sådana faktorer som den relativa funktionella immunogeniciteten hos dessa formuleringar , möjlighet till dossparande och möjlighet att begränsa kostnader och möjliga försörjningsbegränsningar förknippade med användning av CpG-adjuvansen.

• Urvalet och rekommendationen att gå vidare till fas 2 tillsammans med delrapporten kommer att granskas gemensamt av NIHE:s IRB och MoH innan fas 2-registreringen.

I del 2 av denna kombinerade fas 1/2-studie kommer 300 vuxna i åldern 18-75 år att randomiseras (2:5:5) till placebo, eller en av två utvalda formuleringar av COVIVAC som utvärderas i fas 1. Minst en tredjedel av försökspersonerna i fas 2 kommer att vara ≥60 år gamla för att säkerställa att adekvata säkerhets- och immundata kommer att finnas tillgängliga från äldre och äldre vuxna för att informera valet av COVIVAC-formuleringen för att gå vidare till fas 3-studier. Fas 2-kohorten kommer att följa samma besöksschema och genomgå samma procedurer och bedömningar som i fas 1. Dessutom, som utforskande mål, kommer anti-NDV HN IgG-svaret att bedömas vid V1, V3, V5 och V8 i alla ämnen, och 36 ämnen (jämnt fördelade mellan de två åldersskikten) kommer att väljas slumpmässigt i en 1: 1:1-förhållande för att ge ytterligare blod vid V1, V5 och V7 som ska användas för att isolera perifera mononukleära blodceller (PBMC) för bedömning av T-cellsmedierad immunitet (CMI).

En interimsanalys av Fas 2-data (kombinerat med immunogenicitet och säkerhetsdata som genererats för placebogruppen och två utvalda COVIVAC-formuleringar från Fas 1) kommer att utföras efter att den sista försökspersonen i Fas 2-kohorten slutfört V6 (D57) som grund för valet den optimala formuleringen av COVIVAC för att gå vidare till fas 3-studier. Som var fallet för fas 1 interimsanalysen vid samma tidpunkt, kommer de genererade data att inkludera oblindade säkerhetsresultat efter dos 1 och dos 2 för granskning av DSMB, och immunogenicitetsresultat aggregerade efter behandlingsgrupp för granskning av sponsorn. DSMB kommer att överväga alla ackumulerade säkerhetsdata från båda faserna av studien innan den ger någon rekommendation till sponsorn att den inte går vidare med en formulering baserad på säkerhetsproblem. Sponsorn kommer i slutändan att välja formuleringen för att gå vidare till Fas 3 som, förutom att ha bedömts av DSMB att ha en adekvat säkerhets- och tolerabilitetsprofil, är optimal baserat på relativ funktionell immunogenicitet och andra programmatiska överväganden såsom de som noterats ovan.