Eine Phase-1/2-Sicherheits- und Immunogenitätsstudie mit dem COVID-19-Impfstoff COVIVAC

Diese prospektive, monozentrische, randomisierte, placebokontrollierte, beobachterblinde Phase-1/2-Studie umfasst zwei separate Teile.

Teil 1 ist eine erste Phase-1-Studie am Menschen zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität des COVIVAC-Impfstoffs in drei verschiedenen Dosierungen (1, 3 und 10 µg) ohne Adjuvans und in einer Dosierung (1 µg) mit dem Adjuvans CpG 1018 bei insgesamt 120 Probanden im Alter von 18-59 Jahren.

Eine Zwischenanalyse der Phase-1-Daten, die nach dem letzten Besuch des letzten Probanden für V6 (D57) durchgeführt wurde, dient als Grundlage für Entscheidungen über die Auswahl nach unten und das Fortschreiten zu Teil 2 der Studie (Phase 2). Die Auswahl nach unten und der Aufstieg zu Teil 2 (Phase 2) basieren auf den folgenden Parametern:

• Immunogenitätsergebnisse nach Dosis 2 auf der aggregierten Behandlungsebene

  o Bei Visite 5 (D43) ist eine Schwellen-Immunantwort erforderlich: Die beobachtete Seroreaktionsrate in einer Behandlungsgruppe (definiert als Prozentsatz der Probanden mit einem mindestens 4-fachen Anstieg von 80 % neutralisierender Antikörpertiter gegenüber dem Ausgangswert) ist erforderlich ≥ 52 % bei der LL des 95 %-KI für diese Behandlung (Impfstoffformulierung) sein, um für eine Weiterentwicklung in Phase 2 in Betracht gezogen zu werden.

• Sicherheitsergebnisse nach Dosis 1 und nach Dosis 2, einschließlich aller angeforderten und nicht angeforderten unerwünschten Ereignisse, schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und klinischen Laborergebnisse.

Der folgende Prozess wird für die Entscheidung über die Auswahl nach unten und das Fortschreiten zu Teil 2 (Phase 2) befolgt:

• Das DSMB wird die unverblindeten Sicherheitsdaten prüfen und dem Sponsor eine Empfehlung dazu geben, ob das Sicherheitsprofil akzeptabel ist, um eine Formulierung in Phase 2 zu bringen.

• Der Sponsor wird die DSMB-Empfehlung in Verbindung mit den Immunogenitätsdaten prüfen und zwei Formulierungen auswählen, um in Phase 2 fortzuschreiten.

  o Wenn mehrere Formulierungen die Schwellen-Immunantwort erreichen (sowie ein angemessenes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gemäß DSMB aufweisen), wählt der Sponsor zwei Formulierungen aus, um in Phase 2 fortzuschreiten, basierend auf der Berücksichtigung von Faktoren wie der relativen funktionellen Immunogenität dieser Formulierungen , Möglichkeit zur Dosiseinsparung und Möglichkeit zur Begrenzung der Kosten und möglicher Lieferbeschränkungen im Zusammenhang mit der Verwendung des CpG-Adjuvans.

• Die Auswahl und die Empfehlung, in Phase 2 überzugehen, zusammen mit dem Zwischenbericht werden gemeinsam vom IRB der NIHE und dem MoH vor der Aufnahme in Phase 2 geprüft.

In Teil 2 dieser kombinierten Phase-1/2-Studie werden 300 Erwachsene im Alter von 18 bis 75 Jahren randomisiert (2:5:5) Placebo oder einer von zwei ausgewählten Formulierungen von COVIVAC, die in Phase 1 bewertet werden, zugeteilt. Mindestens ein Drittel der Probanden in Phase 2 wird ≥ 60 Jahre alt sein, um sicherzustellen, dass angemessene Sicherheits- und Immundaten von älteren und älteren Erwachsenen verfügbar sind, um die Auswahl der COVIVAC-Formulierung für den Übergang zu Phase-3-Studien zu informieren. Die Phase-2-Kohorte folgt demselben Besuchsplan und wird denselben Verfahren und Bewertungen wie in Phase 1 unterzogen. Darüber hinaus wird als Sondierungsziel die Anti-NDV-HN-IgG-Reaktion bei allen Probanden mit V1, V3, V5 und V8 bewertet, und 36 Probanden (gleichmäßig verteilt auf die beiden Altersschichten) werden nach dem Zufallsprinzip in einer 1: 1:1-Verhältnis, um zusätzliches Blut an V1, V5 und V7 bereitzustellen, das zur Isolierung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMCs) zur Bewertung der T-Zell-vermittelten Immunität (CMI) verwendet wird.

Eine Zwischenanalyse der Phase-2-Daten (kombiniert mit Immunogenitäts- und Sicherheitsdaten, die für die Placebogruppe und zwei ausgewählte COVIVAC-Formulierungen aus Phase 1 generiert wurden) wird durchgeführt, nachdem das letzte Subjekt der Phase-2-Kohorte V6 (D57) als Grundlage für die Auswahl abgeschlossen hat die optimale Formulierung von COVIVAC, um in Phase-3-Studien voranzukommen. Wie bei der Phase-1-Zwischenanalyse zum gleichen Zeitpunkt werden die generierten Daten unverblindete Sicherheitsergebnisse nach Dosis 1 und Dosis 2 zur Überprüfung durch das DSMB sowie nach Behandlungsgruppe aggregierte Immunogenitätsergebnisse zur Überprüfung durch den Sponsor enthalten. Das DSMB wird alle gesammelten Sicherheitsdaten aus beiden Phasen der Studie berücksichtigen, bevor es dem Sponsor eine Empfehlung gibt, eine Formulierung nicht auf der Grundlage von Sicherheitsbedenken voranzutreiben. Der Sponsor wird letztendlich die Formulierung auswählen, um in Phase 3 fortzuschreiten, die nicht nur vom DSMB als ein angemessenes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil beurteilt wurde, sondern basierend auf der relativen funktionellen Immunogenität und anderen programmatischen Erwägungen, wie den oben genannten, optimal ist.