Undersøgelse af TY-9591 hos patienter med lungekræft med hjerne- eller leptomeningeale metastaser med EGFR-mutation

Inklusionskriterier:

1. Patienter diagnosticeret med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) ved histologi eller cytologi og med hjerne- og leptomeningeale metastaser. For LM-patienter kræver diagnosen leptomeningeal metastase påvisning af cancercelle- eller EGFR-mutation i CSF.
2. Tilstedeværelse af en aktiverende EGFR-følsom mutation (herunder exon 19-deletioner, L858R, de ovennævnte mutationer alene eller co-eksisteret med andre EGFR-muterede steder). En positiv T790M-mutation er påkrævet for patienter, der har udviklet sig efter tidligere 1/2 generations EGFR-TKI-behandling.
3. Stabile hjerne/leptomeningeale metastaser, der ikke kræver øjeblikkelig eller planlagt lokal behandling for det i undersøgelsesperioden.
4. Tilstedeværelse af intrakranielle og ekstrakranielle målbare læsioner uden lokal behandling på samme tid.
5. ECOG-score er 0-2 (inklusive 0 og 2), og der er ingen forringelse 2 uger før undersøgelsen, og den forventede overlevelse er ikke mindre end 3 måneder.

6. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal ≥1,5×109/L og antal hvide blodlegemer ≥3×109/L;
   2. Blodpladeantal ≥100×109/L;
   3. Hæmoglobin ≥90g/L;
   4. Serumkreatinin ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN) og kreatininclearance ≥50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft og Gault-formlen);
   5. AST og ALT≤2,5×ULN hvis ingen bekræftet levermetastase; ASAT, ALT≤5×ULN hvis bekræftet levermetastase;
   6. Total bilirubin ≤1,5×ULN i fravær af påvist levermetastaser; total bilirubin ≤3×ULN hos patienter med dokumenteret levermetastaser eller Gilberts syndrom (hyperindirekte bilirubinæmi);
   7. International standardiseret ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel protrombintid (APTT) ≤1,5×ULN.
7. Mandlige patienter og kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør tage passende præventionsforanstaltninger fra underskrivelse af informeret samtykke til 3 måneder efter den sidste lægemiddelbehandling i undersøgelsen; Kvinder i den fødedygtige alder har negative graviditetstestresultater inden for 7 dage efter den første dosis.
8. Patienter, der er kommet sig fra alle grad ≤ 1-toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger (CTCAE v 5.0) undtagen alopeci, platinterapirelateret neuropati (hvor ≤2 er tilladt) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
9. Patienter kan forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeerklæring.
10. Patient i stand til at overholde undersøgelseskrav.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver af følgende behandlinger:

   1. Tidligere behandling med 3. generations EGFR-hæmmer (Osimertinib, Almonertinib, Furmonertinib, etc.)；
   2. Tiden fra behandlingen af ​​reversibel EGFR-TKI (f.eks. Gefitinib, Erlotinib, Icotinib) til den første administration af lægemidlet i denne undersøgelse oversteg ikke 8 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst); tiden fra behandlingen af ​​irreversible EGFR-tkis (f.eks. Afatinib, Dacomitinib, Neratinib osv.) overstiger ikke 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst));
   3. Tidligere behandling med Systematisk antitumorterapi, inklusive standard kemoterapi, bioterapi og immunterapi inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og traditionel kinesisk medicin antitumorterapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   4. Modtagelse af stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt, der skulle afsluttes inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Strålebehandling med et begrænset strålefelt inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandling eller palliativ strålebehandling for knoglemetastaser;
   5. Tidligere behandling med helhjernestrålebehandling (WBRT). Patienter, der tidligere har modtaget stereotaktisk strålebehandling (SRT) eller andre CNS-lokale behandlinger (såsom intratekal kemoterapi), kan tilmeldes, hvis tiden fra afslutningen af ​​behandlingen til den indledende undersøgelsesmedicinering er mere end 2 uger;
   6. Ukontrollerbar pleural og abdominal effusion. For patienter med pleural effusion skal pleural effusion stabiliseres i 2 uger før indledende medicinering (diuretika, pleural effusion eller pleurainfusion er ikke tilladt i denne periode);
   7. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
   8. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller i det mindste inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente hæmmere eller inducere af cytokrom P450 isoenzym (CYP)3A4.
   9. Patienter, der modtager og skal fortsætte med at modtage medicin under undersøgelsen, som vides at forlænge QTc-intervallet eller kan forårsage takykardi;
   10. Deltagere i andre kliniske forsøg (bortset fra ikke-interventionelle kliniske forsøg) inden for 28 dage før den første administration af forsøgslægemidlet.
2. Patienter med leptomeningeale metastaser (LM), som ikke kan undersøges med forstærket MR. Kun tilstedeværelse af leptomeningeale metastaser.
3. Patienter med CNS-komplikationer, der kræver akut neurokirurgisk behandling (f. operation osv.). Patienter med CNS-symptomer bør kontrolleres af glukokortikoider med en ækvivalent dosis på mere end 5 mg dexamethason 5 dage før indledende administration.
4. Patienter har rygmarvskompression forårsaget af tumor.
5. Klinisk alvorlig gastrointestinal dysfunktion kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af undersøgelseslægemidlerne.

6. Hjertefunktion og sygdom er i overensstemmelse med følgende:

   1. Korrigeret QT-interval(QTc)> 470 millisekunder fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er);
   2. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytmen;
   3. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse;
   4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%.
7. Aktiv human immundefektvirus (HIV), syfilis, hepatitis c virus (HCV) eller hepatitis b virus (HBV) infektion, med undtagelse af asymptomatiske bærere af kronisk hepatitis b eller hepatitis c.
8. Tidligere historie med interstitiel lungesygdom(ILD)#lægemiddelinduceret ILD eller strålingspneumonitis kræver steroidbehandling eller tegn på klinisk aktive ILD-sygdomme.
9. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Enhver anden sygdom eller medicinsk tilstand, der er ustabil eller kan påvirke sikkerheden eller undersøgelsesoverholdelsen.
12. Overfølsomhed over for TY-9591 eller lignende forbindelser eller hjælpestoffer.