Studie von TY-9591 bei Patienten mit Lungenkrebs mit Gehirn- oder Leptomeningeal-Metastasen mit EGFR-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologischer oder zytologischer Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und mit Hirn- und leptomeningealen Metastasen. Bei LM-Patienten erfordert die Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung den Nachweis einer Krebszelle oder einer EGFR-Mutation im Liquor.
2. Vorhandensein einer aktivierenden EGFR-empfindlichen Mutation (einschließlich Exon 19-Deletionen, L858R, die oben genannten Mutationen allein oder zusammen mit anderen EGFR-mutierten Stellen). Eine positive T790M-Mutation ist für Patienten erforderlich, die nach einer vorangegangenen EGFR-TKI-Therapie der 1./2.
3. Stabile Hirn-/leptomeningeale Metastasen, die während des Studienzeitraums keiner sofortigen oder geplanten lokalen Behandlung bedürfen.
4. Vorhandensein von intrakraniellen und extrakraniellen messbaren Läsionen ohne gleichzeitige lokale Behandlung.
5. Der ECOG-Score beträgt 0-2 (einschließlich 0 und 2), und es gibt keine Verschlechterung 2 Wochen vor der Studie, und die erwartete Überlebenszeit beträgt nicht weniger als 3 Monate.

6. Angemessene Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L und Leukozytenzahl ≥3×109/L;
   2. Blutplättchenzahl ≥100×109/L;
   3. Hämoglobin ≥90 g/L;
   4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × obere Normalgrenze (ULN) und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault);
   5. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN wenn keine bestätigten Lebermetastasen; AST, ALT≤5×ULN bei bestätigter Lebermetastasierung;
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ohne nachgewiesene Lebermetastasierung; Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN bei Patienten mit nachgewiesener Lebermetastasierung oder Gilbert-Syndrom (hyperindirekte Bilirubinämie);
   7. International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 3 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament ergreifen; Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis negative Schwangerschaftstestergebnisse.
8. Patienten, die sich vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von allen Toxizitäten ≤ 1. Grades im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien (CTCAE v 5.0) erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, platintherapiebedingter Neuropathie (wo ≤ 2 zulässig ist).
9. Patienten können die Einverständniserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
10. Patient in der Lage, die Studienanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

1. Eine der folgenden Behandlungen:

   1. Vorherige Behandlung mit EGFR-Hemmern der 3. Generation (Osimertinib, Almonertinib, Furmonertinib usw.)；
   2. Die Zeit von der Behandlung mit reversiblem EGFR-TKI (z. B. Gefitinib, Erlotinib, Icotinib) bis zur ersten Verabreichung des Arzneimittels in dieser Studie überschritt nicht 8 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist); die Zeit ab der Behandlung von irreversiblen EGFR-tkis (z. B. Afatinib, Dacomitinib, Neratinib usw.) 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nicht überschreitet;
   3. Vorherige Behandlung mit systematischer Antitumortherapie, einschließlich Standard-Chemotherapie, Biotherapie und Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und Antitumortherapie der traditionellen chinesischen Medizin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   4. Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen werden musste; Strahlentherapie mit begrenztem Strahlenfeld innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen;
   5. Vorherige Behandlung mit Ganzhirnbestrahlung (WBRT). Patienten, die zuvor eine stereotaktische Strahlentherapie (SRT) oder andere lokale ZNS-Behandlungen (z. B. intrathekale Chemotherapie) erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn die Zeit vom Abschluss der Behandlung bis zur anfänglichen Studienmedikation mehr als 2 Wochen beträgt;
   6. Unkontrollierbarer Pleura- und Baucherguss. Bei Patienten mit Pleuraerguss sollte der Pleuraerguss für 2 Wochen vor der anfänglichen Medikation stabilisiert werden (Diuretika, Pleuraerguss oder Pleurainfusion sind während dieser Zeit nicht erlaubt);
   7. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments;
   8. Patienten, die derzeit (oder mindestens innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms (CYP)3A4 sind.
   9. Patienten, die während der Studie Medikamente erhalten und weiterhin erhalten müssen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder eine Tachykardie verursachen können;
   10. Teilnehmer an anderen klinischen Studien (außer nicht-interventionellen klinischen Studien) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
2. Patienten mit leptomeningealen Metastasen (LM), die nicht mit verstärktem MRT untersucht werden können. Nur Vorhandensein von leptomeningealen Metastasen.
3. Patienten mit ZNS-Komplikationen, die eine neurochirurgische Notfallbehandlung erfordern (z. Operation usw.). Patienten mit ZNS-Symptomen sollten 5 Tage vor der Erstverabreichung durch Glukokortikoide mit einer äquivalenten Dosis von mehr als 5 mg Dexamethason kontrolliert werden.
4. Die Patienten haben eine tumorbedingte Kompression des Rückenmarks.
5. Eine klinisch schwere gastrointestinale Dysfunktion kann die Einnahme, den Transport oder die Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen.

6. Herzfunktion und -erkrankung stimmen mit Folgendem überein:

   1. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 Millisekunden aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs);
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus;
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen;
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
7. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Syphilis, Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV), mit Ausnahme von asymptomatischen chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Trägern.
8. In der Vorgeschichte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) #medikamenteninduzierte ILD oder Strahlenpneumonitis erfordern eine Steroidbehandlung oder Hinweise auf klinisch aktive ILD-Erkrankungen.
9. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Jede andere Krankheit oder Erkrankung, die instabil ist oder die Sicherheit oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen kann.
12. Überempfindlichkeit gegen TY-9591 oder ähnliche Verbindungen oder Hilfsstoffe.