Indvirkning af en histamin H2-receptorantagonist (H2RA) på farmakokinetikken (PK) af telaglenastat hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Sund voksen mand eller kvinde, 18-55 år, inklusive, ved screening.
2. Har ikke brugt nikotinholdige produkter (mere end 5 cigaretter/ækvivalent om ugen) i mindst 3 måneder før den første dosis og har negative urin-kotinintest ved screening, dag 1 og dag 7.
3. Body mass index (BMI) mellem 18,0 og 32,0 kg/m2, inklusive, ved screening.
4. Medicinsk rask uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG'er, som vurderet af Principal Investigator (PI).

5. For en kvinde i den fødedygtige alder: enten være seksuelt inaktiv (afholdende - dvs. ikke seksuelt aktiv med en mandlig partner) i 14 dage før den første dosis og gennem 14 dage efter den sidste dosis af et eller flere undersøgelseslægemidler eller bruge en af ​​følgende acceptable præventionsmetoder:

   1. Ikke-hormonfrigivende intrauterin enhed på plads i mindst 3 måneder før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel med en fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, mellemgulv) fra screeningstidspunktet til den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel. Et præventionsmiddel, der kun indeholder progesteron (progestin), er tilladt.
   2. En fysisk barrieremetode (f.eks. kondom, diafragma) i mindst 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel og indtil den sidste dosis af et hvilket som helst undersøgelseslægemiddel.
6. Derudover vil kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder blive rådet til at forblive seksuelt inaktive eller at beholde den samme præventionsmetode indtil den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel.

7. Kvinder i ikke-fertil alder som defineret nedenfor behøver ikke prævention.

   Kvinder i ikke-fertil alder:

   1. skal have gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel:

      1. hysteroskopisk sterilisering;
      2. bilateral salpingektomi;
   1. Kvinder med en tubal ligering mindre end et år før studiestart skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention 3. ikke-kirurgisk transcervikal sterilisation (f.eks. Essure®); 4. hysterektomi; 5. bilateral oophorektomi ELLER
   2. være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år forud for den første dosis telaglenastat med follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer > 30 IE/ml.

8. En ikke-vasektomiseret mandlig forsøgsperson skal acceptere at bruge en fysisk barriere (f.eks. kondom eller diafragma) eller afholde sig fra samleje med kvindelige partnere under undersøgelsen indtil den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel. (Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomiseret mand, forudsat at hans vasektomi er blevet udført 4 måneder eller mere før studiestart. En mand, der er blevet vasektomieret mindre end 4 måneder før studiestart, skal følge de samme restriktioner som en ikke-vasektomeret mand).

   a) Kvindelige deltagere med en vasektomiseret mandlig partner eller mandlige deltagere med en kvindelig partner af ikke-fertil alder behøver ikke prævention.

9. Hvis mand, skal acceptere ikke at donere sæd fra dosering indtil den sidste dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
10. Alanin- og aspartataminotransferase- og bilirubinniveauer ≤ den øvre grænse for normal eller vurderet som ikke klinisk signifikant af investigator.
11. Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig og i stand til at overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller forventes at vise betydelige følelsesmæssige problemer under udførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter PI'ens mening.
3. Historie om enhver sygdom, der efter PI's mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år forud for screening.
5. Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på undersøgelseslægemidlerne eller inaktive ingredienser.

6. Historie eller tilstedeværelse af:

   1. leversygdom, bugspytkirtelinsufficiens eller intestinal malabsorption;
   2. neuropati eller muskelsygdomme;
   3. anfald;
   4. astma; astma hos børn, der er forsvundet og ikke har krævet medicinsk behandling i mindst 5 år før studiestart, er tilladt;
   5. væskeophobning;
   6. kardiovaskulær sygdom, hjertearytmier, hypertension, kardiovaskulære trombotiske hændelser, myokardieinfarkt eller slagtilfælde;
   7. sårsygdom eller gastrointestinal blødning;
   8. nyrepapillær nekrose og anden nyreskade;
   9. eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
7. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammende.
8. Positive urin stof eller alkohol resultater ved screening eller check-in.
9. Positiv urinkotinin ved screening eller check-in.
10. Positive resultater ved screening for HIV type 1 og 2, HBsAg eller hepatitus C-virus.
11. Siddende blodtryk (taget efter 5 minutter i siddende stilling) er mindre end 90/40 mmHg eller større end 140/90 mmHg ved screening og ikke som en del af EKG.
12. Siddende hjertefrekvens (taget efter 5 minutter i siddende stilling) er lavere end 40 bpm eller højere end 100 bpm ved screening og ikke som en del af EKG.
13. QTcF-interval er > 460 msek (mænd) eller > 480 msek (hun) eller anses for klinisk unormalt af PI ved screening.
14. Estimeret kreatininclearance < 90 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft og Gaults metode ved screening.

15. Ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af:

    1. Protonpumpehæmmere (PPI'er), histamin H2-receptorantagonister (H2RA'er), buffermidler (f.eks. Tums) eller enhver anden medicin, der kan have en effekt på mavesyresekretionen begyndende 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel og gennem hele undersøgelse.
    2. Enhver ikke-receptpligtig medicin, naturlægemidler eller vitamintilskud, der begynder 14 dage før den første dosis af et studielægemiddel og gennem hele undersøgelsen.
    3. Eventuel receptpligtig medicin (inklusive hormonsubstitutionsterapi og lithium) begyndende 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel og gennem hele undersøgelsen.
16. Donation af blod eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
17. Plasmadonation inden for 14 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel.
18. Tilstedeværelse af enhver sygehistorie eller tilstand, der kan begrænse mavemedicins absorption (f.eks. tidligere mavekirurgi, mavebånd, Whipple-procedure)
19. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 28 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel. 28-dages vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste blodopsamling eller dosering, alt efter hvad der er senere, i den tidligere undersøgelse til dag 1 i periode 1 af den aktuelle undersøgelse.