Undersøgelse af AMXT 1501 og DFMO i kombination med standardbehandlinger ved avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Patienter vil kun være berettigede til deltagelse i studiet, hvis de opfylder ALLE de inklusionskriterier, der er gældende for deres diagnose.

1. Forstå og underskrive informeret samtykkeformularen (ICF) og være villig til at overholde alle studiprocedurer, før der udføres nogen studierelaterede procedurer.
2. ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke.

3. Diagnosticeret med uoperabel, lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, herunder ER+ HER2- brystkræft (kohorte 1) eller melanom (kohorte 2)

   a.Underliggende malign sygdom skal være histologisk eller cytologisk dokumenteret b.For brystkræftpatienter: lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft med en eller flere behandlingsbare PIK3CA/AKT1/PTEN-ændringer efter progression på mindst 2 endokrinbaserede behandlingsregimer i den metastatiske fase eller recidiv under eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuvant terapi. Patienter, der er kandidater til at starte behandling med capivasertib, er berettigede til inddrageise. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med PIK3CA-hæmmere, vil blive tilladt i studiet. Premenopausale patienter med ER+ HER2- brystkræft kan inddrages og bør opretholdes på et middel til ovarieundertrykkelse (dvs. luteiniserende hormonfrigivende hormon [LHRH]-agonist) som en del af standardbehandlingen.

   c.For melanompatienter: patienter med uoperabelt metastatisk kutant melanom, der har progresseret på enhver tidligere immuncheckpoint-hæmmer, og hvis BRAF600-mutant positiv, en BRAF- eller mitogen-aktiveret proteinkinase (MEK)-hæmmer eller begge som vist nedenfor: i.Patienter skal have opløsning af alle immuncheckpoint-hæmmer-relaterede bivirkninger til grad 0-1 og prednison ≤10 mg/dag i mindst 2 uger. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af uoperabelt stadium III eller metastatisk melanom, der ikke er egnet til lokal terapi.

   ii.Patienter skal have progresseret eller vist intolerance over for enhver tidligere immuncheckpoint-hæmmer.

   iii.Patienter med BRAF-gen-mutant melanom skal have haft et tidligere behandlingsregime (progresseret eller vist intolerance), der inkluderede vemurafenib, dabrafenib eller en godkendt BRAF-gen- og/eller MEK-proteinhæmmer. Dog kan patienter, der fortsat kan være kandidater til andenlinjes immuncheckpoint-hæmmere, inddrages før start af BRAF-gen- eller MEK-hæmmere.

   iv.Patienter med uhelbredelige maligniteter kan inddrages uanset antallet af tidligere behandlingslinjer, så længe det efter forsøgslederens mening er usandsynligt, at patienten vil kunne tolerere eller opnå klinisk signifikant gavn af andre tilgængelige behandlingsmuligheder (FDA vejledning for industrien: Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Available Therapy in Non-Curative Settings. Juli 2022).

   d.Har evaluerbar eller målebar sygdom efter tumor Response Evaluable Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) på tidspunktet for inddrageise. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område betragtes som målelige, hvis progression er påvist i sådanne læsioner.

   e.Patienter med tidligere behandlede stabile hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentaget billeddannelse (bemærk, at gentaget billeddannelse skal udføres under studie screening), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af studiebehandlingen.

4. Patienter skal være villige til at gennemgå en frisk tumorbiopsi ved screening og under behandling, hvis det er sikkert og klinisk gennemførligt. Et arkivprøve er tilladt, hvis den er indhentet inden for 1 år før første dosis af studielægemidlet. Dog vil mangel på tumorbiopsi i sig selv ikke udelukke patienter fra inddrageise.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1 ved screening eller dag 1.
6. Forventet levetid på mindst 12 uger.

7. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   a.Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L uden granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF)-støtte inden for 7 dage før laboratorievurderingen b.Trombocyt ≥100×10⁹/L, uden transfusion inden for 7 dage før laboratorievurderingen c.Hæmoglobin ≥9 g/dL, uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorievurderingen d.Aktiveret partiel tromboplastintid/partiel tromboplastintid (aPTT/PTT) ≤1,5×øvre normalgrænse (ULN) e.Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (hvis levermetastaser er til stede, er ≤5×ULN tilladt) f.Total serum bilirubin ≤1,5×ULN, undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, hvor ≤3×ULN er tilladt. Bekræftelse af Gilberts diagnose kræver forhøjede ukonjugerede (indirekte) bilirubinværdier; normalt fuldt blodtal i de foregående 12 måneder, blodudstryg og reticulocytantal; normale aminotransferaser og alkalisk fosfatase i de foregående 12 måneder g.Patienten er klinisk euthyroid (uanset om behandlet eller ubehandlet) h.Nyre: Serum kreatinin ≤1,5×ULN eller kreatinin clearance ≥60 mL/min/1,73 m² for patienter med serum kreatininniveauer >1,5×ULN i.Eventuelle grad 3 eller højere laboratorieabnormiteter skal diskuteres og godkendes af sponsor medicinsk monitor eller designee før inddrageise (selv hvis ikke anset for klinisk signifikante)

8. Fuldt restitueret fra akutte toksiske virkninger af tidligere antineoplastiske terapier. Følgende minimumsperioder fra behandling gælder:

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter sidste dosis af myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea).
   2. Hematopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. Neulasta) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.
   3. Biologisk (antineoplastisk middel): Mindst 7 dage efter sidste dosis af et biologisk middel. For midler, hvor der kendes bivirkninger, der opstår efter 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over den periode, hvor bivirkninger er kendt for at opstå.

   Varigheden af dette interval skal diskuteres med sponsor medicinsk monitor eller designee.

   d.Monoklonale antistoffer: >21 dage skal være forløbet fra infusionen af sidste dosis af antistof, og toksicitet relateret til antistofterapi skal være restitueret til grad ≤1.

   e.Stråleterapi: Patienter skal have haft deres sidste fraktion af kraniospinal eller fokal bestråling minimum 8-12 uger før inddrageise.

   f.Stamcelletransplantation: Patienter skal være ≥3 måneder siden autolog stamcelletransplantation. Patienter, der har modtaget allogen stamcelletransplantation eller organ transplantation, er ikke berettigede til studiet.

   g.For kombination med pembrolizumab-kohorte: Patienter med grad ≤2 neuropati kan være berettigede, ligesom patienter med endokrinrelaterede grad ≤2 bivirkninger, der kræver behandling eller hormonersættelse.

9. Aktive sekundære maligniteter vil ikke være tilladt, med undtagelse af:

   a.Tilstrækkeligt behandlet basalcelcarcinom, planocellulært carcinom af huden eller in situ cervikalcancer b.Tilstrækkeligt behandlet stadium 1 kræft, hvorfra patienten i øjeblikket er i remission og har været i remission i ≥2 år c.Lavrisiko prostatakræft med Gleason score <7 og prostataspecifikt antigen <10 ng/mL d.Enhver anden kræft, hvorfra patienten har været sygdomsfri i ≥3 år

10. Patientens compliance og geografisk nærhed (som bestemt af forsøgslederen) for at tillade tilstrækkelig opfølgning.
11. Både mandlige og kvindelige patienter skal være villige til at samtykke til at anvende højeffektiv prævention (se afsnit 9.1.10) før studieindgang, under behandling og i mindst 3 måneder derefter.
12. I stand til at indtage orale lægemidler.

Eksklusionskriterier:

Patienter vil ikke være berettigede til deltagelse i studiet, hvis de opfylder ETHVERT af eksklusionskriterierne.

1. Patienter med kun melanom:

   i. Stråleterapi eller biologisk kræftterapi inden for 4 uger før første dosis af studielægemiddel, eller ikke restitueret fra bivirkningerne på grund af kræftterapier administreret mere end 4 uger tidligere ii.Forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk terapi under studiet.

   iii.Kronisk systemisk steroidterapi inden for 2 uger før den planlagte dato for første dosis af randomiseret behandling eller på enhver anden form for immundæmpende medicin.

2. Intolerant over for ethvert komponent i kombinations- eller standardbehandlingsregimer.
3. Historie eller tilstedeværelse af klinisk relevant centralnervesystem (CNS) patologi såsom epilepsi, krampeanfald, parese, afasi, apopleksi, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose. Patient har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentaget billeddannelse (bemærk, at gentaget billeddannelse skal udføres under studie screening), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af studiebehandlingen.
4. Aktive inflammatoriske neurologiske lidelser (f.eks. Guillain-Barré syndrom, amyotrofisk lateral sklerose, multipel sklerose).
5. Behandling med stråleterapi, kirurgi, kemoterapi eller immunoterapi inden for 4 uger før studieindgang (6 uger for nitrosourea eller Mitomycin C). Ingen tidligere brug af Adriamycin er tilladt. Begrænset tidligere palliativ stråling kan være tilladt ikke mindre end 2 uger før C1D1 med godkendelse fra sponsor medicinsk monitor eller designee.
6. Målrettet småmolekyleterapi inden for 7 dage før start af forsøgsterapi. Kemoterapi inden for 14 dage før start af forsøgsterapi.
7. Aktiv autoimmun sygdom (f.eks. lupus, reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom), der kræver systemisk behandling (dvs. sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler) i de sidste 2 år. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

8. Historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, f.eks.,

   a. Utilstrækkeligt kontrolleret eller ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg på antihypertensiv medicin.) b. Atherosklerotisk kardiovaskulær sygdom inklusive historie om myokardieinfarkt, ustabil angina, angina, koronar arteriesygdom, cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller transient iskæmisk anfald (TIA). Historie om koronar revaskularisering inklusive koronar arterie bypass graft (CABG), perkutan koronar intervention (PCI) eller stentplacering er udelukket. c. Forhøjede Troponin I eller BNP (eller NT-proBNP) blodniveauer over øvre normalgrænse ved screening eller baseline på C1D1.

   d. Hjertesvigt eller abnorm venstre ventrikel ejektionsfraktion (f.eks. EF <50%).

   e. Atrielle eller ventrikulære arytmier, inklusive atrieflimren, ventrikulær takykardi. Patienter med pacemakere eller ICD'er (implanterbare cardioverter defibrillatorer) er udelukket.

   f. Kendt kardial involvering af en systemisk sygdom (f.eks. som ved SLE, reumatoid arthritis, psoriatisk arthritis, systemisk sklerose

9. Historie eller tilstedeværelse af EKG-abnormiteter, f.eks.,

   a. Medfødt eller erhvervet forlænget QTc. Screening QTcF > 450ms er udelukket. b. Bundle gren blok inklusive højre eller venstre bundle gren blok, venstre anterior eller posterior fascikulær blok, anden- og tredjegrads AV-blok, klinisk signifikante ST-segment elevationer eller depressioner (f.eks. ≥1 mm elevation eller ≥0,5 mm depression), arytmier. Sinusarytmi er ikke udelukket. Asymptomatisk sinusbradykardi er ikke udelukket.

10. Har gennemgået større kirurgi, andet end diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger før dag 1.
11. Har aktive bakterielle, virale eller svampeinfektioner, der kræver systemisk terapi.

12. Kvinder, der er gravide eller ammer. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en "negativ" serum graviditetstest inden for 1 uge før behandling.

    a.Kvinder ikke OCBP defineres som: i.Postmenopausale med >1 år siden sidste menstruation og:

1.Hvis <65 år gammel, follikelstimulerende hormon (FSH) >40 mIU/mL. 2.Hvis ≥65 år gammel og ikke på hormonerstatningsterapi (HRT), FSH >30 mIU/mL.

3.Hvis ≥65 år gammel og på HRT, er FSH-kravet ikke anvendeligt. Postmenopausale kvinder på HRT vil blive tilladt, hvis HRT har været stabil i ≥6 måneder før dosering af studielægemidler).

4.Skriftlig medicinsk dokumentation for at være steriliseret (f.eks. hysterektomi, dobbelt ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren udført ≥6 måneder før dosering af studielægemidler.

Bemærk: Tubarligatur betragtes ikke som en form for permanent sterilisering. 13.Patienter må ikke have nogen uopklaret toksicitet grad >1 fra tidligere antikræftbehandling, undtagen for stabile kroniske toksiciteter, der ikke forventes at forsvinde (f.eks. perifer neuropati, alopeci, osv.). Patienter, der har et igangværende behov for skjoldbruskkirtel erstatningsterapi fra tidligere eksponering for en immuncheckpoint-hæmmer, men som er klinisk euthyroide, er tilladt (uanset om behandlet eller ubehandlet).

14.Har en uvillighed eller manglende evne til at overholde de nødvendige procedurer i denne protokol.

15.Nuværende aktiv leversygdom fra enhver årsag, inklusive hepatitis A (hepatitis A virus immunoglobulin M [Hep A IgM] positiv), hepatitis B (hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen positiv) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistof positiv, bekræftet af HCV ribonukleinsyre). Patienter med HCV med ikke påviseligt virus efter behandling er berettigede. Patienter med en tidligere historie af HBV er berettigede, hvis kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) for HBV DNA er negativ. Bemærk, at forhøjede niveauer af biotin kan forstyrre viral serologitestning.

16.Har en alvorlig ikke-malign sygdom, der efter forsøgslederens eller sponsor medicinsk monitors eller designees mening kunne kompromittere protokollens mål.

17.Patienter, der i øjeblikket modtager ethvert andet forsøgsmiddel eller som har modtaget et forsøgsmiddel inden for de sidste 28 dage, med undtagelse af enhver patient, der deltog i Studie AMXT1501-101A.

18.Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller procedure, der kunne forstyrre absorptionen af studielægemidlet, inklusive manglende evne til at synkke hele kapsler eller tabletter eller tilstande, der kan forstyrre absorptionen. Sponsor medicinsk monitor eller designee skal kontaktes for eventuelle spørgsmål vedrørende dette eksklusionskriterium.

19.Patienter, der har udvist allergiske reaktioner eller intolerabilitet over for en lignende strukturel forbindelse, biologisk middel eller formulering som studielægemidler brugt i dette studie, inklusive AMXT 1501, DFMO og standardbehandlingsregimer.

20.Brug af andre hormonelle terapier er ikke tilladt under studiet i brystkræftkohorten (kohorte 1). Undtagelse: premenopausale kvinder med ER+/HER2- brystkræft bør opretholdes på en LHRH-agonist til ovarieundertrykkelse.

21.Brug af biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskud indeholdende biotin højere end den daglige tilstrækkelige indtag på 30 μg. Bemærk: Patienter, der skifter fra en høj dosis til en dosis på ≤30 μg/dag, er berettigede til studieindgang.

22.Ukontrolleret, akut eller livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion. Patienter med igangværende brug af profylaktiske antibiotika, antimykotika eller antivirale midler er berettigede, hvis der ikke er tegn på aktiv infektion, dette inkluderer COVID-patienter. Undtagelse: Patienter med velkontrolleret HIV (f.eks. CD4 >350/mm³ og ikke påviseligt viralt load) er berettigede.

23.Patient har en aktiv eller tidligere historie for autoimmun sygdom. Undtagelse: patienter med type 1 diabetes (hvis stabil, velkontrolleret og ikke skrøbelig), vitiligo, hypo- eller hyperthyreoidisme eller autoimmun alopeci er tilladt, hvis tilstanden ikke kræver immundæmpende behandling.

24.Kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller kræver aktiv behandling. Undtagelser inkluderer basalcelcarcinom af huden, ikke-metastatisk planocellulært carcinom af huden eller in situ cervikalcancer, der har gennemgået potentielt kurativ terapi.

25.Kombination med pembrolizumab specifikke yderligere eksklusionskriterier:

1. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller ethvert af dets hjælpestoffer.
2. Har modtaget stråleterapi til lungen, der er >30 Gy inden for 6 måneder af første dosis af forsøgsbehandling.
3. Har en historie for (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
4. Har historie for en allogen stamcelletransplantation eller en organ transplantation.
5. Har en historie for stråleinduceret pneumonitis. (Bemærk: Kan ikke have modtaget tidligere stråleterapi inden for 2 uger af start på pembrolizumab. Bemærk: Deltagere skal være restitueret fra alle strålerelaterede toksiciteter og ikke kræve kortikosteroider. En 1-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling [≤2 uger af stråleterapi] til ikke-CNS sygdom.