Studio di AMXT 1501 e DFMO in combinazione con terapie standard nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

I pazienti saranno idonei per la partecipazione allo studio solo se soddisfano TUTTI i criteri di inclusione applicabili alla loro diagnosi.

1. Comprendere e firmare il modulo di consenso informato (ICF) ed essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio prima che vengano eseguite procedure specifiche dello studio.
2. Avere ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.

3. Diagnosi di tumori solidi non resecabili, localmente avanzati o metastatici, incluso il cancro al seno ER+ HER2- (Cohort 1) o melanoma (Cohort 2)

   a. La malattia maligna sottostante deve essere documentata istologicamente o citologicamente b. Per i pazienti con cancro al seno: cancro al seno localmente avanzato o metastatico con una o più alterazioni azionabili di PIK3CA/AKT1/PTEN dopo progressione su almeno 2 regimi basati su terapia endocrina in ambito metastatico o recidiva durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia adiuvante. I pazienti candidati ad iniziare la terapia con capivasertib sono idonei per l'arruolamento. Saranno ammessi allo studio pazienti precedentemente trattati con inibitori di PIK3CA. Pazienti in premenopausa con cancro al seno ER+ HER2- possono essere arruolati e dovrebbero essere mantenuti su un agente per la soppressione ovarica (cioè, agonista dell'ormone luteinizzante [LHRH]) come parte dello standard di cura (SOC).

   c. Per i pazienti con melanoma: pazienti con melanoma cutaneo metastatico non resecabile che è progredito su qualsiasi precedente inibitore del checkpoint immunitario e, se positivo per mutazione BRAF600, un inibitore BRAF o della proteina chinasi attivata da mitogeni (MEK) o entrambi come mostrato di seguito: i. I pazienti devono avere la risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati agli inibitori del checkpoint immunitario a Grado 0-1 e prednisone ≤10 mg/giorno per almeno 2 settimane. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma non resecabile di Stadio III o metastatico non suscettibile di terapia locale.

   ii. I pazienti devono avere avuto progressione o mostrato intolleranza a qualsiasi precedente inibitore del checkpoint immunitario.

   iii. I pazienti con melanoma mutante del gene BRAF devono aver avuto un precedente regime terapeutico (progressione o intolleranza dimostrata) che includeva vemurafenib, dabrafenib o un inibitore del gene BRAF e/o della proteina MEK approvato. Tuttavia, pazienti che potrebbero continuare ad essere candidati per inibitori del checkpoint immunitario di seconda linea possono essere arruolati prima dell'inizio degli inibitori del gene BRAF o MEK.

   iv. Pazienti con neoplasie maligne incurabili possono essere arruolati indipendentemente dal numero di linee terapeutiche precedenti, purché, a giudizio dello Sperimentatore, il paziente sarebbe improbabilmente in grado di tollerare o trarre beneficio clinicamente significativo da altre opzioni terapeutiche disponibili (Linee guida FDA per l'industria: Criteri di eleggibilità per studi clinici sul cancro: Terapia disponibile in contesti non curativi. Luglio 2022).

   d. Avere malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta tumorale nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1) al momento dell'arruolamento. Lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.

   e. Pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate stabili possono partecipare purché siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (notare che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.

4. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale fresca allo Screening e durante il trattamento se sicuro e clinicamente fattibile. È consentito un campione d'archivio se ottenuto entro 1 anno prima della prima dose del farmaco dello studio. Tuttavia, la mancanza di biopsia tumorale di per sé non precluderà i pazienti dall'arruolamento.
5. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 allo Screening o Giorno 1.
6. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

7. Funzione d'organo adeguata definita come:

   a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L senza supporto con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio b. Piastrine ≥100×10⁹/L, senza trasfusione entro 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio c. Emoglobina ≥9 g/dL, senza supporto trasfusionale entro 7 giorni precedenti la valutazione di laboratorio d. Tempo di tromboplastina parziale attivato/tempo di tromboplastina parziale (aPTT/PTT) ≤1.5×ULN e. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5×ULN (se sono presenti metastasi epatiche, allora è consentito ≤5×ULN) f. Bilirubina sierica totale ≤1.5×ULN, eccetto per pazienti con Sindrome di Gilbert nota in cui è consentito ≤3×ULN. La conferma della diagnosi di Gilbert richiede valori elevati di bilirubina non coniugata (indiretta); emocromo completo normale nei precedenti 12 mesi, striscio di sangue e conta reticolocitaria; aminotransferasi e fosfatasi alcalina normali nei precedenti 12 mesi g. Il paziente è clinicamente eutiroideo (sia trattato che non trattato) h. Renale: Creatinina sierica ≤1.5×ULN o clearance della creatinina ≥60 mL/min/1.73 m² per pazienti con livelli di creatinina sierica >1.5×ULN i. Qualsiasi anomalia di laboratorio di Grado 3 o superiore dovrebbe essere discussa e approvata dal Monitor Medico dello Sponsor o dal suo delegato prima dell'arruolamento (anche se non considerata clinicamente significativa)

8. Completamente recuperati dagli effetti tossici acuti delle precedenti terapie antineoplastiche. Si applicano i seguenti periodi minimi dal trattamento:

   1. Chemioterapia mielosoppressiva: Almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosurea).
   2. Fattori di crescita ematopoietici: Almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata (es., Neulasta) o 7 giorni per fattore di crescita a breve durata.
   3. Agente biologico (agente antineoplastico): Almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale gli eventi avversi sono noti per verificarsi.

   La durata di questo intervallo deve essere discussa con il Monitor Medico dello Sponsor o il suo delegato.

   d. Anticorpi monoclonali: Devono essere trascorsi >21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla terapia con anticorpi deve essere recuperata a Grado ≤1.

   e. Radioterapia: I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di irradiazione craniospinale o focale un minimo di 8-12 settimane prima dell'arruolamento.

   f. Trapianto di cellule staminali: I pazienti devono essere ≥3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali. Pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organo solido non sono idonei per lo studio.

   g. Per la coorte in combinazione con pembrolizumab: Pazienti con neuropatia di Grado ≤2 possono essere idonei, così come pazienti con eventi avversi endocrino-correlati di Grado ≤2 che richiedono trattamento o terapia ormonale sostitutiva.

9. Neoplasie secondarie attive non saranno consentite, ad eccezione di:

   a. Carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle, o cancro cervicale in situ b. Cancro di Stadio 1 adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione ed è stato in remissione per ≥2 anni c. Cancro alla prostata a basso rischio con punteggio di Gleason <7 e antigene prostatico specifico <10 ng/mL d. Qualsiasi altro cancro da cui il paziente è stato libero da malattia per ≥3 anni

10. Conformità del paziente e prossimità geografica (determinata dallo Sperimentatore) per consentire un adeguato follow-up.
11. Sia i pazienti maschi che femmine devono essere disposti a consentire all'uso di contraccezione altamente efficace (fare riferimento alla Sezione 9.1.10) prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento e per almeno 3 mesi successivi.
12. In grado di assumere farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

I pazienti non saranno idonei per la partecipazione allo studio se soddisfano QUALSIASI dei criteri di esclusione.

1. Pazienti solo con melanoma:

   i. Radioterapia, o terapia biologica per il cancro entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio, o non recuperati dagli eventi avversi dovuti a terapie contro il cancro somministrate più di 4 settimane prima ii. Previsto richiedere qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata mentre è in studio.

   iii. Terapia steroidea sistemica cronica entro 2 settimane prima della data pianificata della prima dose del trattamento randomizzato o in qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressivo.

2. Intolleranti a qualsiasi componente delle terapie di combinazione o dello standard di cura.
3. Storia o presenza di patologia clinicamente rilevante del sistema nervoso centrale (SNC) come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi. Il paziente ha metastasi cerebrali attive note e/o meningite carcinomatosa. Partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (notare che l'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
4. Disturbi neurologici infiammatori attivi (es., Sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla).
5. Trattamento con radioterapia, chirurgia, chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosuree o Mitomicina C). Non è consentito precedente uso di Adriamicina. Limitata precedente radiazione palliativa può essere consentita non meno di 2 settimane prima di C1D1 con approvazione del Monitor Medico dello Sponsor o del suo delegato.
6. Terapia con piccole molecole mirate entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. Chemioterapia entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
7. Malattia autoimmune attiva (es., lupus, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren) che richiede trattamento sistemico (cioè, agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi) negli ultimi 2 anni. Terapia sostitutiva (es., tiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

8. Storia o presenza di malattia cardiovascolare clinicamente significativa, es.,

   a. Ipertensione inadeguatamente controllata o non controllata (definita come pressione sanguigna sistolica >150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg sotto farmaci antipertensivi.) b. Malattia cardiovascolare aterosclerotica inclusa storia di infarto miocardico, angina instabile, angina, malattia coronarica, accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA). Storia di rivascolarizzazione coronarica inclusa bypass aorto-coronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI) o posizionamento di stent è esclusa. c. Livelli ematici elevati di Troponina I o BNP (o NT-proBNP) sopra il limite superiore del normale allo screening o baseline su C1D1.

   d. Insufficienza cardiaca o frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (es., FE <50%).

   e. Aritmie atriali o ventricolari, inclusa fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare. Pazienti con pacemaker o ICD (defibrillatori cardiaci impiantabili) sono esclusi.

   f. Coinvolgimento cardiaco noto di una malattia sistemica (es., come in LES, artrite reumatoide, artrite psoriasica, sclerosi sistemica

9. Storia o presenza di anomalie ECG, es.,

   a. QTc prolungato congenito o acquisito. QTcF allo screening >450ms è escluso. b. Blocco di branca incluso blocco di branca destra o sinistra, blocco fascicolare anteriore o posteriore sinistro, blocco AV di secondo e terzo grado, elevazioni o depressioni del segmento ST clinicamente significative (es., ≥1 mm di elevazione o ≥0.5 mm di depressione), aritmie. Aritmia sinusale non è esclusa. Bradicardia sinusale asintomatica non è esclusa.

10. Ha avuto chirurgia maggiore, diversa da chirurgia diagnostica, entro 4 settimane prima del Giorno 1.
11. Avere infezioni batteriche, virali o fungine attive che richiedono terapia sistemica.

12. Donne in gravidanza o allattamento. NOTA: Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierologico "negativo" entro 1 settimana prima del trattamento.

    a. Donne non OCBP sono definite come: i. Postmenopausa con >1 anno dall'ultima mestruazione e:

1. Se <65 anni, ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL. 2. Se ≥65 anni e non in terapia ormonale sostitutiva (HRT), FSH >30 mIU/mL.

3. Se ≥65 anni e in HRT, il requisito FSH non è applicabile. Donne in postmenopausa in HRT saranno ammesse se l'HRT è stata stabile per ≥6 mesi prima della somministrazione del farmaco/i dello studio.

4. Documentazione medica scritta di essere state sterilizzate (es., isterectomia, doppia ovariectomia, salpingectomia bilaterale) con la procedura eseguita ≥6 mesi prima della somministrazione del farmaco/i dello studio.

Nota: La legatura delle tube non è considerata una forma di sterilizzazione permanente. 13. I pazienti non devono avere alcuna tossicità non risolta di Grado >1 da precedente terapia anticancro, eccetto per tossicità croniche stabili che non ci si aspetta si risolvano (es., neuropatia periferica, alopecia, ecc.). Sono permessi pazienti che hanno un requisito continuo per terapia sostitutiva tiroidea da precedente esposizione a un inibitore del checkpoint immunitario ma che sono clinicamente eutiroidei (sia trattati che non trattati).

14. Avere un'indisponibilità o incapacità di rispettare le procedure richieste in questo protocollo.

15. Malattia epatica attiva attuale da qualsiasi causa, inclusa epatite A (immunoglobulina M per virus dell'epatite A [Hep A IgM] positiva), epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] positivo), o epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] positivo, confermato da acido ribonucleico HCV). Pazienti con HCV con virus non rilevabile dopo trattamento sono idonei. Pazienti con storia precedente di HBV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa per DNA HBV è negativa. Notare che livelli elevati di biotina possono interferire con i test di sierologia virale.

16. Avere una malattia non maligna grave che, a giudizio dello Sperimentatore o del Monitor Medico dello Sponsor o del suo delegato, potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo.

17. Pazienti che stanno attualmente ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o che hanno ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 28 giorni, ad eccezione di qualsiasi paziente che ha partecipato allo Studio AMXT1501-101A.

18. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco dello studio, inclusa incapacità di deglutire capsule o compresse intere o condizioni che possono interferire con l'assorbimento. Il Monitor Medico dello Sponsor o il suo delegato dovrebbe essere contattato per qualsiasi domanda riguardante questo criterio di esclusione.

19. Pazienti che hanno mostrato reazioni allergiche o intollerabilità a un composto strutturale simile, agente biologico o formulazione come i farmaci dello studio utilizzati in questo studio, inclusi AMXT 1501, DFMO e terapie SOC.

20. L'uso di altre terapie ormonali non è permesso durante lo studio nella coorte di cancro al seno (Cohort 1). Eccezione: donne in premenopausa con cancro al seno ER+/HER2- dovrebbero essere mantenute su un agonista LHRH per soppressione ovarica.

21. Uso di biotina (cioè, Vitamina B7) o integratori contenenti biotina superiore all'assunzione adeguata giornaliera di 30 µg. Nota: Pazienti che passano da una dose alta a una dose di ≤30 µg/giorno sono idonei per l'ingresso nello studio.

22. Infezione batterica, virale o fungina non controllata, acuta o pericolosa per la vita. Pazienti con uso continuativo di antibiotici, antifungini o antivirali profilattici sono idonei se non c'è evidenza di infezione attiva, questo include pazienti COVID.

Eccezione: Pazienti con HIV ben controllato (es., CD4 >350/mm³ e carica virale non rilevabile) sono idonei.

23. Il paziente ha una storia attiva o precedente di malattia autoimmune. Eccezione: pazienti con diabete di tipo 1 (se stabile, ben controllato e non fragile), vitiligine, malattia ipo- o ipertiroidea o alopecia autoimmune sono permessi se la condizione non richiede trattamento immunosoppressivo.

24. Neoplasia maligna aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede trattamento attivo. Eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose non metastatico della pelle o cancro cervicale in situ che ha subito terapia potenzialmente curativa.

25. Criteri di esclusione aggiuntivi specifici per la combinazione con pembrolizumab:

1. Ha ipersensibilità grave (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o a qualsiasi dei suoi eccipienti.
2. Ha ricevuto radioterapia al polmone che è >30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento in studio.
3. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attuale polmonite/malattia polmonare interstiziale.
4. Ha una storia di trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organo solido.
5. Ha una storia di polmonite da radiazioni. (Nota: Non può ricevere radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio di pembrolizumab. Nota: I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni e non richiedere corticosteroidi. Un washout di 1 settimana è permesso per radiazione palliativa [≤2 settimane di radioterapia] a malattia non-CNS.