Studie kombinace AMXT 1501 a DFMO se standardní terapií u pokročilých solidních nádorů

Kritéria zařazení:

Pacienti budou způsobilí k účasti ve studii pouze tehdy, pokud splní VŠECHNA kritéria zařazení vztahující se k jejich diagnóze.

1. Rozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a být ochotni dodržovat všechny studijní postupy před provedením jakýchkoli specifických studijních postupů.
2. Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

3. Diagnostikován s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem včetně ER+ HER2- karcinomu prsu (Kohorta 1) nebo melanomu (Kohorta 2)

   a. Základní maligní onemocnění musí být histologicky nebo cytologicky dokumentováno b. Pro pacienty s karcinomem prsu: lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu s jednou nebo více cílenými alteracemi PIK3CA/AKT1/PTEN po progresi na alespoň 2 endokrinně založených režimech v metastatickém stadiu nebo recidivě během nebo do 12 měsíců po dokončení adjuvantní terapie. Pacienti, kteří jsou kandidáty na zahájení léčby capivasertibem, jsou způsobilí k zařazení. Pacienti dříve léčení inhibitory PIK3CA budou do studie povoleni. Premenopauzální pacientky s ER+ HER2- karcinomem prsu mohou být zařazeny a měly by být udržovány na léčbě pro ovariální supresi (tj. agonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon [LHRH]) jako součást standardní péče.

   c. Pro pacienty s melanomem: pacienti s neresekovatelným metastatickým kožním melanomem, který progredoval na jakémkoli předchozím inhibitoru imunitní checkpoint, a pokud jsou BRAF600 mutantně pozitivní, na inhibitoru BRAF nebo inhibitoru mitogenem aktivované protein kinázy (MEK) nebo obou, jak je uvedeno níže: i. Pacienti musí mít vyřešeny všechny nežádoucí příhody související s inhibitorem imunitní checkpoint na stupeň 0-1 a prednison ≤10 mg/den po dobu alespoň 2 týdnů. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza neresekovatelného melanomu stadia III nebo metastatického melanomu, který není vhodný pro lokální terapii.

   ii. Pacienti museli progredovat nebo projevit intoleranci na jakýkoli předchozí inhibitor imunitní checkpoint.

   iii. Pacienti s melanomem s mutací genu BRAF museli mít předchozí léčebný režim (progredující nebo prokazující intoleranci), který zahrnoval vemurafenib, dabrafenib nebo schválený inhibitor genu BRAF a/nebo proteinu MEK. Pacienti, kteří mohou nadále být kandidáty na inhibitory imunitní checkpoint druhé linie, však mohou být zařazeni před zahájením inhibitorů genu BRAF nebo MEK.

   iv. Pacienti s nevyléčitelnými malignitami mohou být zařazeni bez ohledu na počet předchozích léčebných linií, pokud podle názoru zkoušejícího by pacient pravděpodobně netoleroval nebo neměl klinicky významný prospěch z jiných dostupných léčebných možností (FDA Pokyny pro průmysl: Kritéria způsobilosti pro klinické studie rakoviny: Dostupná terapie v nevyléčitelných stavech. Červenec 2022).

   d. Měřeníhodné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluable Criteria in Solid Tumors verze 1.1 (RECIST 1.1) v době zařazení. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti jsou považovány za měřeníhodné, pokud byla v takových lézích prokázána progrese.

   e. Pacienti s dříve léčenými stabilními metastázami mozku se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (poznámka: opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez potřeby léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

4. Pacienti musí být ochotni podstoupit čerstvou biopsii nádoru při screeningu a během léčby, pokud je to bezpečné a klinicky proveditelné. Archivovaný vzorek je povolen, pokud byl získán do 1 roku před první dávkou studijního léku. Absence biopsie nádoru sama o sobě však nebude bránit zařazení pacientů.
5. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při screeningu nebo v den 1.
6. Očekávaná délka života alespoň 12 týdnů.

7. Adekvátní funkce orgánů definovaná jako:

   a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF) do 7 dnů před laboratorním hodnocením b. Trombocyty ≥100×10⁹/l, bez transfuze do 7 dnů před laboratorním hodnocením c. Hemoglobin ≥9 g/dl, bez transfuzní podpory do 7 dnů před laboratorním hodnocením d. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas/parciální tromboplastinový čas (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN e. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, pak je povoleno ≤5×ULN) f. Celkový sérový bilirubin ≤1,5×ULN, kromě pacientů se známým Gilbertovým syndromem, u kterých je povoleno ≤3×ULN. Potvrzení diagnózy Gilbertova syndromu vyžaduje zvýšené hodnoty nekonjugovaného (nepřímého) bilirubinu; normální kompletní krevní obraz v předchozích 12 měsících, krevní nátěr a počet retikulocytů; normální aminotransferázy a alkalická fosfatáza v předchozích 12 měsících g. Pacient je klinicky euthyroidní (léčený nebo neléčený) h. Ledviny: Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m² pro pacienty s hladinami sérového kreatininu >1,5×ULN i. Jakékoli laboratorní abnormality stupně 3 nebo vyšší by měly být projednány a schváleny lékařským monitorem zadavatele nebo pověřenou osobou před zařazením (i když nejsou považovány za klinicky významné)

8. Plně zotaven z akutních toxických účinků předchozích protinádorových terapií. Platí následující minimální období od léčby:

   1. Myelosupresivní chemoterapie: Alespoň 21 dnů po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dnů, pokud předcházela nitrosomočovina).
   2. Hematopoetické růstové faktory: Alespoň 14 dnů po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dnů pro krátkodobě působící růstový faktor.
   3. Biologické látky (protinádorový prostředek): Alespoň 7 dnů po poslední dávce biologického prostředku. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí příhody vyskytující se déle než 7 dnů po podání, musí být toto období prodlouženo za dobu, během které jsou známy nežádoucí příhody.

   Délka tohoto intervalu musí být projednána s lékařským monitorem zadavatele nebo pověřenou osobou.

   d. Monoklonální protilátky: Musí uplynout >21 dnů od infuze poslední dávky protilátky a toxicita související s protilátkovou terapií se musí zotavit na stupeň ≤1.

   e. Radiační terapie: Pacienti musí mít poslední frakci kraniospinálního nebo fokálního ozáření minimálně 8-12 týdnů před zařazením.

   f. Transplantace kmenových buněk: Pacienti musí být ≥3 měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci solidního orgánu, nejsou způsobilí pro studii.

   g. Pro kombinaci s kohortou pembrolizumabu: Pacienti s neuropatií stupně ≤2 mohou být způsobilí, stejně jako pacienti s endokrinně souvisejícími nežádoucími příhodami stupně ≤2 vyžadujícími léčbu nebo hormonální substituci.

9. Aktivní sekundární malignity nebudou povoleny, s výjimkou:

   a. Adekvátně léčený bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku b. Adekvátně léčený karcinom stadia 1, ze kterého je pacient v současné době v remisi a je v remisi ≥2 roky c. Nízkorizikový karcinom prostaty s Gleasonovým skóre <7 a prostatickým specifickým antigenem <10 ng/ml d. Jakýkoli jiný karcinom, ze kterého je pacient bez onemocnění ≥3 roky

10. Dodržování pacienta a geografická blízkost (podle posouzení zkoušejícího) umožňující adekvátné sledování.
11. Oba muži i ženy musí být ochotni souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (viz oddíl 9.1.10) před vstupem do studie, během léčby a alespoň 3 měsíce poté.
12. Schopnost užívat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou způsobilí k účasti ve studii, pokud splní JAKÉKOLI z kritérií vyloučení.

1. Pacienti pouze s melanomem:

   i. Radiační terapie nebo biologická protinádorová terapie do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, nebo nezotavení z nežádoucích příhod způsobených protinádorovými terapiemi podanými více než 4 týdny dříve ii. Očekává se, že bude vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokální protinádorové terapie během studie.

   iii. Chronická systémová steroidní terapie do 2 týdnů před plánovaným datem první dávky randomizované léčby nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní medikace.

2. Nesnášenlivost jakékoli složky kombinované nebo standardní péče terapií.
3. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie centrálního nervového systému (CNS), jako je epilepsie, záchvaty, paréza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza. Pacient má známé aktivní metastázy CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými metastázami mozku se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (poznámka: opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez potřeby léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
4. Aktivní zánětlivá neurologická onemocnění (např. Guillain-Barrého syndrom, amyotrofická laterální skleróza, roztroušená skleróza).
5. Léčba radiační terapií, chirurgickým zákrokem, chemoterapií nebo imunoterapií do 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo Mitomycin C). Předchozí použití Adriamycinu není povoleno. Omezená předchozí paliativní radiace může být přípustná nejméně 2 týdny před C1D1 se schválením lékařského monitora zadavatele nebo pověřené osoby.
6. Cílená terapie malými molekulami do 7 dnů před zahájením studijní terapie. Chemoterapie do 14 dnů před zahájením studijní terapie.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění (např. lupus, revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom) vyžadující systémovou léčbu (tj. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky) v posledních 2 letech. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

8. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění, např.,

   a. Nedostatečně kontrolovaná nebo nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg na antihypertenzivech.) b. Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění včetně anamnézy infarktu myokardu, nestabilní anginy, anginy, ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody (CMP) nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA). Anamnéza koronární revaskularizace včetně koronárního bypassu (CABG), perkutánní koronární intervence (PCI) nebo stentování je vyloučena. c. Zvýšené hladiny troponinu I nebo BNP (nebo NT-proBNP) v krvi nad horní hranici normy při screeningu nebo na výchozí hodnotě C1D1.

   d. Srdeční selhání nebo abnormální ejekční frakce levé komory (např. EF <50%).

   e. Síňové nebo komorové arytmie, včetně fibrilace síní, komorové tachykardie. Pacienti s kardiostimulátory nebo ICD (implantabilními kardioverter-defibrilátory) jsou vyloučeni.

   f. Známé srdeční postižení systémového onemocnění (např. jako u SLE, revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, systémové sklerózy

9. Anamnéza nebo přítomnost abnormálních hodnot EKG, např.,

   a. Kongenitální nebo získané prodloužení QTc. Screeningové QTcF > 450 ms je vyloučeno. b. Blokáda svazku včetně pravého nebo levého bloku Tawarova raménka, bloku levého předního nebo zadního raménka, druhého a třetího stupně AV bloku, klinicky významné elevace nebo deprese segmentu ST (např. ≥1 mm elevace nebo ≥0,5 mm deprese), arytmie. Sinusová arytmie není vyloučena. Asymptomatická sinusová bradykardie není vyloučena.

10. Podstoupil velký chirurgický zákrok, kromě diagnostické chirurgie, do 4 týdnů před dnem 1.
11. Má aktivní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou terapii.

12. Ženy, které jsou těhotné nebo kojí. POZNÁMKA: Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít "negativní" těhotenský test ze séra do 1 týdne před léčbou.

    a. Ženy ne OCBP jsou definovány jako: i. Postmenopauzální s >1 rokem od poslední menstruace a:

1. Pokud <65 let, folikuly stimulující hormon (FSH) >40 mIU/ml. 2. Pokud ≥65 let a ne na hormonální substituční terapii (HRT), FSH >30 mIU/ml.

3. Pokud ≥65 let a na HRT, požadavek na FSH se nevztahuje. Postmenopauzální ženy na HRT budou povoleny, pokud byla HRT stabilní po dobu ≥6 měsíců před podáním studijního léku/léků.

4. Písemná lékařská dokumentace o sterilizaci (např. hysterektomie, dvojitá ooforektomie, bilaterální salpingektomie) s výkonem provedeným ≥6 měsíců před podáním studijního léku/léků.

Poznámka: Tubární ligace se nepovažuje za formu trvalé sterilizace. 13. Pacienti nesmí mít žádnou nevyřešenou toxicitu stupně >1 z předchozí protinádorové terapie, s výjimkou stabilních chronických toxicit, u kterých se neočekává vyřešení (tj. periferní neuropatie, alopecie atd.). Pacienti, kteří mají pokračující potřebu substituční terapie štítné žlázy z předchozí expozice inhibitoru imunitní checkpoint, ale kteří jsou klinicky euthyroidní, jsou povoleni (léčení nebo neléčení).

14. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadované postupy v tomto protokolu.

15. Současné aktivní onemocnění jater z jakékoli příčiny, včetně hepatitidy A (pozitivní imunoglobulin M proti viru hepatitidy A [Hep A IgM]), hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV]) nebo hepatitidy C (pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C [HCV], potvrzená HCV ribonukleovou kyselinou). Pacienti s HCV s nedetekovatelným virem po léčbě jsou způsobilí. Pacienti s předchozí anamnézou HBV jsou způsobilí, pokud je kvantitativní polymerázová řetězová reakce (PCR) pro HBV DNA negativní. Poznámka: zvýšené hladiny biotinu mohou interferovat s testováním virové serologie.

16. Má závažné nemaligní onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitora zadavatele nebo pověřené osoby mohlo ohrozit cíle protokolu.

17. Pacienti, kteří v současné době dostávají jakýkoli jiný vyšetřovaný přípravek nebo kteří dostali vyšetřovaný přípravek v posledních 28 dnech, s výjimkou jakéhokoli pacienta, který se účastnil studie AMXT1501-101A.

18. Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo výkon, který by mohl interferovat s absorpcí studijního léku, včetně neschopnosti polykat celé kapsle nebo tablety nebo stavů, které mohou interferovat s absorpcí. S lékařským monitorem zadavatele nebo pověřenou osobou by měl být kontaktován v případě jakýchkoli otázek týkajících se tohoto kritéria vyloučení.

19. Pacienti, kteří projevili alergické reakce nebo nesnášenlivost na podobnou strukturní sloučeninu, biologický prostředek nebo formulaci jako studijní léky používané v této studii, včetně AMXT 1501, DFMO a terapií standardní péče.

20. Používání jiných hormonálních terapií není během studie v kohortě karcinomu prsu (Kohorta 1) povoleno. Výjimka: premenopauzální ženy s ER+/HER2- karcinomem prsu by měly být udržovány na agonistovi LHRH pro ovariální supresi.

21. Používání biotinu (tj. vitamínu B7) nebo doplňků obsahujících biotin vyšší než denní adekvátní příjem 30 μg. Poznámka: Pacienti, kteří přejdou z vysoké dávky na dávku ≤30 μg/den, jsou způsobilí pro vstup do studie.

22. Nekontrolovaná, akutní nebo život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce. Pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik, antifungik nebo antivirotik jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz aktivní infekce, to zahrnuje pacienty s COVID-19. Výjimka: Pacienti s dobře kontrolovaným HIV (např. CD4 >350/mm³ a nedetekovatelná virová nálož) jsou způsobilí.

23. Pacient má aktivní nebo předchozí anamnézu autoimunitního onemocnění. Výjimka: pacienti s diabetem 1. typu (pokud je stabilní, dobře kontrolovaný a nekřehký), vitiligem, hypo- nebo hypertyreózou nebo autoimunitní alopecií jsou povoleni, pokud stav nevyžaduje imunosupresivní léčbu.

24. Známý další maligní nádor, který progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, nemetastatický spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku, který podstoupil potenciálně kurativní terapii.

25. Kombinace s pembrolizumabem – specifická další kritéria vyloučení:

1. Má závažnou přecitlivělost (≥stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
2. Dostal radiační terapii na plíce, která je >30 Gy do 6 měsíců od první dávky studijní léčby.
3. Má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
4. Má anamnézu alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace solidního orgánu.
5. Má anamnézu radiační pneumonitidy. (Poznámka: Nemůže dostat předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení pembrolizumabu. Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech radiačně souvisejících toxicit a nevyžadovat kortikosteroidy. Pro paliativní radiaci [≤2 týdny radioterapie] na mimocNS onemocnění je povoleno 1týdenní vyplachování.