Badanie AMXT 1501 i DFMO w skojarzeniu ze standardowymi terapiami w zaawansowanych guzach litych

Kryteria włączenia:

Pacjenci będą kwalifikowani do udziału w badaniu tylko wtedy, gdy spełnią WSZYSTKIE kryteria włączenia dotyczące ich diagnozy.

1. Zrozumieć i podpisać świadomą zgodę (ICF) oraz być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur badania przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.
2. Wiek ≥18 lat w momencie podpisywania świadomej zgody.

3. Zdiagnozowano nieresekcyjne, miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, w tym raka piersi ER+ HER2- (Kohorta 1) lub czerniaka (Kohorta 2)

   a. Podstawowa choroba nowotworowa musi być udokumentowana histologicznie lub cytologicznie b. Dla pacjentek z rakiem piersi: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi z jedną lub więcej podlegającymi działaniu alteracjami PIK3CA/AKT1/PTEN po progresji na co najmniej 2 schematach opartych na terapii endokrynnej w ustawieniu przerzutowym lub nawrocie w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia terapii uzupełniającej. Pacjenci, którzy są kandydatami do rozpoczęcia terapii kapivasertibem, kwalifikują się do rekrutacji. Pacjenci wcześniej leczeni inhibitorami PIK3CA będą dopuszczeni do badania. Pacjentki przedmenopauzalne z rakiem piersi ER+ HER2- mogą być włączane i powinny być utrzymywane na leku do supresji jajników (tj. agonistą hormonu uwalniającego luteinizujący [LHRH]) jako część standardowej opieki (SOC).

   c. Dla pacjentów z czerniakiem: pacjenci z nieresekcyjnym przerzutowym czerniakiem skóry, który wykazał progresję po jakimkolwiek wcześniejszym inhibitorze punktu kontrolnego immunologicznego oraz, jeśli pozytywny pod względem mutacji BRAF600, inhibitorze BRAF lub kinazy aktywowanej mitogenem (MEK) lub obu, jak pokazano poniżej: i. Pacjent musi mieć ustąpienie wszystkich działań niepożądanych związanych z inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego do stopnia 0-1 i prednizon ≤10 mg/dzień przez co najmniej 2 tygodnie. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza nieresekcyjnego czerniaka w stadium III lub przerzutowego, niepodlegającego leczeniu miejscowemu.

   ii. Pacjenci musieli wykazać progresję lub nietolerancję jakichkolwiek wcześniejszych inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych.

   iii. Pacjenci z czerniakiem z mutacją genu BRAF musieli mieć wcześniejszy schemat leczenia (z progresją lub nietolerancją), który obejmował wemurafenib, dabrafenib lub zatwierdzony inhibitor genu BRAF i/lub białka MEK. Jednak pacjenci, którzy nadal mogą być kandydatami do inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych drugiej linii, mogą być włączeni przed rozpoczęciem inhibitorów genu BRAF lub MEK.

   iv. Pacjenci z nieuleczalnymi nowotworami złośliwymi mogą być włączeni niezależnie od liczby wcześniejszych linii leczenia, pod warunkiem, że według opinii Badacza, pacjent prawdopodobnie nie tolerowałby lub nie odniósłby klinicznie istotnej korzyści z innych dostępnych opcji leczenia (Wytyczne FDA dla przemysłu: Kryteria kwalifikowalności do badań klinicznych w onkologii: Dostępna terapia w warunkach nieleczniczych. Lipiec 2022).

   d. Ma chorobę ocenialną lub mierzalną według Kryteriów Oceny Odpowiedzi Nowotworu w Guzach Litych wersja 1.1 (RECIST 1.1) w momencie rekrutacji. Zmiany zlokalizowane w obszarze wcześniej napromienianym są uważane za mierzalne, jeśli w takich zmianach wykazano progresję.

   e. Pacjenci z wcześniej leczonymi stabilnymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych badania), stabilni klinicznie i bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.

4. Pacjenci muszą być gotowi do poddania się świeżej biopsji guza podczas badań przesiewowych i w trakcie leczenia, jeśli jest to bezpieczne i klinicznie wykonalne. Próbka archiwalna jest dozwolona, jeśli została pobrana w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką leku badanego. Jednak sam brak biopsji guza nie wykluczy pacjentów z rekrutacji.
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 podczas badań przesiewowych lub w Dniu 1.
6. Przewidywana długość życia co najmniej 12 tygodni.

7. Prawidłowa funkcja narządów zdefiniowana jako:

   a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną b. Płytki krwi ≥100×10⁹/L, bez transfuzji w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną c. Hemoglobina ≥9 g/dL, bez wsparcia transfuzyjnego w ciągu 7 dni poprzedzających ocenę laboratoryjną d. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny/czas częściowej tromboplastyny (aPTT/PTT) ≤1,5×GGN e. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, to ≤5×GGN jest dozwolone) f. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5×GGN, z wyjątkiem pacjentów ze znanym zespołem Gilberta, u których ≤3×GGN jest dozwolone. Potwierdzenie diagnozy zespołu Gilberta wymaga podwyższonych wartości niesprzężonej (pośredniej) bilirubiny; prawidłowej morfologii krwi w ciągu ostatnich 12 miesięcy, rozmazu krwi i liczby retikulocytów; prawidłowych aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy g. Pacjent jest klinicznie eutyreotyczny (niezależnie od leczenia) h. Nerki: Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m² dla pacjentów z poziomem kreatyniny w surowicy >1,5×GGN i. Wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3 lub wyższego powinny być omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora lub wyznaczonego przedstawiciela przed rekrutacją (nawet jeśli nie są uważane za klinicznie istotne)

8. W pełni wyleczeni z ostrych efektów toksycznych wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych. Obowiązują następujące minimalne okresy od leczenia:

   1. Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni, jeśli wcześniej nitrozomocznik).
   2. Czynniki wzrostu krwiotwórcze: Co najmniej 14 dni po ostatniej dawce długodziałającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni dla krótkodziałającego czynnika wzrostu.
   3. Biologiczny (środek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce środka biologicznego. Dla środków, u których znane są działania niepożądane występujące po 7 dniach od podania, okres ten musi być przedłużony poza czas, w którym znane jest występowanie działań niepożądanych.

   Czas trwania tego odstępu musi być omówiony z Monitorem Medycznym Sponsora lub wyznaczonym przedstawicielem.

   d. Przeciwciała monoklonalne: >21 dni musiało upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a toksyczność związana z terapią przeciwciałami musi być ustąpiona do stopnia ≤1.

   e. Radioterapia: Pacjenci musieli mieć ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-kręgowego lub ogniskowego minimum 8-12 tygodni przed rekrutacją.

   f. Przeszczep komórek macierzystych: Pacjenci muszą być ≥3 miesiące od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu stałego, nie kwalifikują się do badania.

   g. Dla kohorty w kombinacji z pembrolizumabem: Pacjenci z neuropatią stopnia ≤2 mogą być kwalifikowani, podobnie jak pacjenci z działaniami niepożądanymi (AE) związanymi z układem hormonalnym stopnia ≤2 wymagającymi leczenia lub substytucji hormonalnej.

9. Aktywne wtórne nowotwory złośliwe nie będą dozwolone, z wyjątkiem:

   a. Odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ b. Odpowiednio leczonego raka w stadium I, z którego pacjent jest obecnie w remisji i pozostaje w remisji przez ≥2 lata c. Rak prostaty o niskim ryzyku z wynikiem Gleasona <7 i antygenem swoistym dla prostaty <10 ng/ml d. Każdy inny nowotwór, z którego pacjent jest wolny od choroby przez ≥3 lata

10. Zgodność pacjenta i bliskość geograficzna (według uznania Badacza) umożliwiająca odpowiednią obserwację.
11. Zarówno pacjenci płci męskiej, jak i żeńskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz Sekcja 9.1.10) przed wejściem do badania, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące później.
12. Zdolny do przyjmowania leków doustnie.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie będą kwalifikowani do udziału w badaniu, jeśli spełnią JAKIEKOLWIEK z kryteriów wykluczenia.

1. Pacjenci tylko z czerniakiem:

   i. Radioterapia lub biologiczna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badanego lub nie wyleczenie się z AE spowodowanych terapiami przeciwnowotworowymi podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej ii. Oczekuje się, że będzie wymagać jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej podczas badania.

   iii. Przewlekła ogólnoustrojowa terapia steroidowa w ciągu 2 tygodni przed planowaną datą pierwszej dawki randomizowanego leczenia lub przyjmowanie jakiejkolwiek innej formy leków immunosupresyjnych.

2. Nietolerancja jakiegokolwiek składnika kombinacji lub terapii standardowej opieki.
3. Wywiad lub obecność klinicznie istotnej patologii ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takiej jak padaczka, napady, niedowład, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, zespół organiczny mózgu lub psychoza. Pacjent ma znane aktywne przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych badania), stabilni klinicznie i bez konieczności leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
4. Aktywne zapalne zaburzenia neurologiczne (np. zespół Guillaina-Barrégo, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane).
5. Leczenie radioterapią, chirurgią, chemioterapią lub immunoterapią w ciągu 4 tygodni przed wejściem do badania (6 tygodni dla nitrozomoczników lub mitomycyny C). Nie jest dozwolone wcześniejsze stosowanie Adriamycyny. Ograniczona wcześniejsza radioterapia paliatywna może być dopuszczalna nie później niż 2 tygodnie przed C1D1 za zgodą Monitora Medycznego Sponsora lub wyznaczonego przedstawiciela.
6. Terapia celowana małymi cząsteczkami w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem terapii badanej. Chemioterapia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii badanej.
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna (np. toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena) wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (tj. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

8. Wywiad lub obecność klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, np.,

   a. Nieodpowiednio kontrolowane lub niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg przy przyjmowaniu leków przeciwnadciśnieniowych.) b. Miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa obejmująca wywiad zawału mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, dusznicę bolesną, chorobę wieńcową, udar mózgu (CVA) lub przemijający atak niedokrwienny (TIA). Wywiad rewaskularyzacji wieńcowej, w tym pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub umieszczenia stentu jest wykluczony. c. Podwyższone poziomy troponiny I lub BNP (lub NT-proBNP) we krwi powyżej górnej granicy normy podczas badań przesiewowych lub wyjściowo w C1D1.

   d. Niewydolność serca lub nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (np. EF <50%).

   e. Arytmie przedsionkowe lub komorowe, w tym migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy. Pacjenci z rozrusznikami serca lub ICD (wszczepialnymi kardiowerterami-defibrylatorami) są wykluczeni.

   f. Znane zajęcie serca w chorobie układowej (np. jak w SLE, reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, twardzinie układowej

9. Wywiad lub obecność nieprawidłowości w EKG, np.,

   a. Wrodzony lub nabyty wydłużony QTc. Wyklucza się QTcF >450 ms w badaniach przesiewowych. b. Blok odnogi pęczka Hisa, w tym blok prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedniej lub tylnej gałęzi lewej odnogi, blok AV II i III stopnia, klinicznie istotne uniesienia lub obniżenia odcinka ST (np. ≥1 mm uniesienia lub ≥0,5 mm obniżenia), arytmie. Arytmia zatokowa nie jest wykluczona. Bezobjawowa bradykardia zatokowa nie jest wykluczona.

10. Przeszedł poważną operację, inną niż diagnostyczna, w ciągu 4 tygodni przed Dniem 1.
11. Mają aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć "ujemny" test ciążowy z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed leczeniem.

    a. Kobieta niebędąca OCBP jest zdefiniowana jako: i. Po menopauzie z >1 rokiem od ostatniej miesiączki i:

1. Jeśli <65 lat, hormon folikulotropowy (FSH) >40 mIU/ml. 2. Jeśli ≥65 lat i nie przyjmuje hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), FSH >30 mIU/ml.

3. Jeśli ≥65 lat i przyjmuje HTZ, wymóg FSH nie ma zastosowania. Kobiety po menopauzie przyjmujące HTZ będą dopuszczone, jeśli HTZ była stabilna przez ≥6 miesięcy przed podaniem leku(ów) badanego(ych).

4. Pisemna dokumentacja medyczna sterylizacji (np. histerektomia, podwójna owariektomia, obustronna salpingektomia) z zabiegiem wykonanym ≥6 miesięcy przed podaniem leku(ów) badanego(ych).

Uwaga: Podwiązanie jajowodów nie jest uważane za formę trwałej sterylizacji. 13. Pacjenci nie mogą mieć żadnej nierozwiązanej toksyczności stopnia >1 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem stabilnych toksyczności przewlekłych, których nie oczekuje się, że ustąpią (tj. neuropatia obwodowa, łysienie itp.). Pacjenci, którzy mają trwającą potrzebę terapii zastępczej tarczycy z powodu wcześniejszej ekspozycji na inhibitor punktu kontrolnego immunologicznego, ale którzy są klinicznie eutyreotyczni, są dopuszczeni (niezależnie od leczenia).

14. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymaganych procedur w tym protokole.

15. Obecna aktywna choroba wątroby z jakiejkolwiek przyczyny, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu A (dodatnie IgM przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu A [Hep A IgM]), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV], potwierdzone kwasem rybonukleinowym HCV). Pacjenci z HCV z niewykrywalnym wirusem po leczeniu są kwalifikowani. Pacjenci z wcześniejszym wywiadem HBV są kwalifikowani, jeśli ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dla DNA HBV jest ujemna. Należy pamiętać, że podwyższone poziomy biotyny mogą zakłócać testy serologiczne wirusów.

16. Mają poważną chorobę nienowotworową, która, według opinii Badacza lub Monitora Medycznego Sponsora lub wyznaczonego przedstawiciela, mogłaby zagrozić celom protokołu.

17. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują jakikolwiek inny środek badawczy lub którzy otrzymali środek badawczy w ciągu ostatnich 28 dni, z wyjątkiem każdego pacjenta, który uczestniczył w badaniu AMXT1501-101A.

18. Znana choroba lub procedura przewodu pokarmowego (GI), która mogłaby zakłócić wchłanianie leku badanego, w tym niezdolność do połykania całych kapsułek lub tabletek lub stany, które mogą zakłócać wchłanianie. Należy skontaktować się z Monitorem Medycznym Sponsora lub wyznaczonym przedstawicielem w przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących tego kryterium wykluczenia.

19. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje alergiczne lub nietolerancja na związek o podobnej strukturze, środek biologiczny lub formulację jak leki badane stosowane w tym badaniu, w tym AMXT 1501, DFMO i terapie SOC.

20. Stosowanie innych terapii hormonalnych nie jest dozwolone podczas badania w kohorcie raka piersi (Kohorta 1). Wyjątek: kobiety przedmenopauzalne z rakiem piersi ER+/HER2- powinny być utrzymywane na agonistach LHRH w celu supresji jajników.

21. Stosowanie biotyny (tj. witaminy B7) lub suplementów zawierających biotynę w dawce wyższej niż dzienne odpowiednie spożycie 30 μg. Uwaga: Pacjenci, którzy przechodzą z wysokiej dawki na dawkę ≤30 μg/dzień, kwalifikują się do wejścia do badania.

22. Niekontrolowana, ostra lub zagrażająca życiu infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza. Pacjenci z ciągłym stosowaniem antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w profilaktyce są kwalifikowani, jeśli nie ma dowodów na aktywną infekcję, dotyczy to również pacjentów z COVID. Wyjątek: Pacjenci z dobrze kontrolowanym HIV (np. CD4 >350/mm³ i niewykrywalnym wiremią) są kwalifikowani.

23. Pacjent ma aktywną lub wcześniejszą historię choroby autoimmunologicznej. Wyjątek: pacjenci z cukrzycą typu 1 (jeśli stabilna, dobrze kontrolowana i nie "krucha"), bielactwem, chorobą niedoczynności lub nadczynności tarczycy lub autoimmunologicznym łysieniem są dopuszczeni, jeśli stan nie wymaga leczenia immunosupresyjnego.

24. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, nierzerzutowego raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.

25. Dodatkowe kryteria wykluczenia specyficzne dla kombinacji z pembrolizumabem:

1. Ma ciężką nadwrażliwość (≥Stopień 3) na pembrolizumab i/lub którykolwiek z jego składników pomocniczych.
2. Otrzymał radioterapię płuc >30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia badanego.
3. Ma wywiad (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, które wymagało steroidów lub ma obecnie zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
4. Ma wywiad allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu stałego.
5. Ma wywiad popromiennego zapalenia płuc. (Uwaga: Nie może otrzymać wcześniejszej radioterapii w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia pembrolizumabu. Uwaga: Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z radioterapią i nie wymagać kortykosteroidów. 1-tygodniowy okres wypłukania jest dozwolony dla radioterapii paliatywnej [≤2 tygodni radioterapii] w chorobie nie-OUN.