Studie zu AMXT 1501 und DFMO in Kombination mit Standardtherapien bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten sind nur für die Studienteilnahme geeignet, wenn sie ALLE für ihre Diagnose geltenden Einschlusskriterien erfüllen.

1. Verstehen und unterzeichnen Sie das Einverständnisformular (ICF) und sind bereit, sich vor Durchführung studienspezifischer Verfahren an alle Studienverfahren zu halten.
2. ≥18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung.

3. Diagnose eines nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumors einschließlich ER+ HER2- Brustkrebs (Kohorte 1) oder Melanom (Kohorte 2)

   a. Die zugrundeliegende maligne Erkrankung muss histologisch oder zytologisch dokumentiert sein. b. Für Brustkrebspatienten: lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit einer oder mehreren behandelbaren PIK3CA/AKT1/PTEN-Veränderungen nach Progression unter mindestens 2 endokrinbasierten Therapien im metastasierten Stadium oder Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten Therapie. Patienten, die für eine Therapie mit Capivasertib in Frage kommen, sind für die Einschreibung geeignet. Patienten, die zuvor mit PIK3CA-Inhibitoren behandelt wurden, dürfen an der Studie teilnehmen. Prämenopausale Patienten mit ER+ HER2-Brustkrebs können eingeschlossen werden und sollten zur Eierstockunterdrückung (d.h. mit einem LHRH-Agonisten) als Teil der Standardtherapie behandelt werden.

   c. Für Melanompatienten: Patienten mit nicht resektablem metastasiertem kutanem Melanom, das unter einem vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor progredient war und, falls BRAF600-mutiert positiv, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor oder beiden, wie unten gezeigt: i. Patienten müssen alle Immun-Checkpoint-Inhibitor-bedingten unerwünschten Ereignisse auf Grad 0-1 und Prednison ≤10 mg/Tag für mindestens 2 Wochen abgeklungen haben. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines nicht resektablen Stadium III oder metastasierten Melanoms, das nicht für eine lokale Therapie geeignet ist.

   ii. Patienten müssen unter einem vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor progredient gewesen sein oder eine Unverträglichkeit gezeigt haben.

   iii. Patienten mit BRAF-genmutiertem Melanom müssen eine vorherige Behandlung (Progression oder Unverträglichkeit) erhalten haben, die Vemurafenib, Dabrafenib oder einen zugelassenen BRAF-Gen- und/oder MEK-Protein-Inhibitor umfasste. Patienten, die weiterhin für eine Zweitlinien-Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie in Frage kommen, können jedoch vor Beginn einer BRAF-Gen- oder MEK-Inhibitor-Therapie eingeschlossen werden.

   iv. Patienten mit unheilbaren Malignomen können unabhängig von der Anzahl vorheriger Therapielinien eingeschlossen werden, solange nach Meinung des Prüfers der Patient andere verfügbare Behandlungsoptionen wahrscheinlich nicht tolerieren oder einen klinisch bedeutsamen Nutzen daraus ziehen würde (FDA-Leitfaden für die Industrie: Krebs-Klinische Studie Zulassungskriterien: Verfügbare Therapie in nicht kurativen Situationen. Juli 2022).

   d. Hat zum Zeitpunkt der Einschreibung nach den Response Evaluable Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) evaluierbare oder messbare Erkrankung. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn in solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

   e. Patienten mit zuvor behandelten stabilen Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d.h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (Hinweis: Die wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), klinisch stabil und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

4. Patienten müssen bereit sein, während des Screenings und während der Behandlung, falls sicher und klinisch machbar, eine frische Tumorbiopsie durchführen zu lassen. Eine Archivprobe ist zulässig, wenn sie innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments entnommen wurde. Das Fehlen einer Tumorbiopsie allein schließt Patienten jedoch nicht von der Einschreibung aus.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0 oder 1 beim Screening oder Tag 1.
6. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.

7. Ausreichende Organfunktion definiert als:

   a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF)-Unterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbewertung. b. Thrombozyten ≥100×10⁹/L, ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbewertung. c. Hämoglobin ≥9 g/dL, ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Laborbewertung. d. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit/partielle Thromboplastinzeit (aPTT/PTT) ≤1,5×ULN. e. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN (bei Lebermetastasen ist ≤5×ULN erlaubt). f. Gesamt-Bilirubin im Serum ≤1,5×ULN, außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, bei denen ≤3×ULN erlaubt ist. Bestätigung der Gilbert-Diagnose erfordert erhöhte unkonjugierte (indirekte) Bilirubinwerte; normales Blutbild in den letzten 12 Monaten, Blutausstrich und Retikulozytenzahl; normale Aminotransferasen und alkalische Phosphatase in den letzten 12 Monaten. g. Der Patient ist klinisch euthyreot (ob behandelt oder unbehandelt). h. Nieren: Serumkreatinin ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min/1,73 m² für Patienten mit Serumkreatininwerten >1,5×ULN. i. Alle Laboranomalien Grad 3 oder höher sollten vor der Einschreibung mit dem Sponsor Medical Monitor oder Beauftragten besprochen und genehmigt werden (auch wenn sie nicht als klinisch signifikant angesehen werden).

8. Vollständig erholt von akuten toxischen Wirkungen vorheriger antineoplastischer Therapien. Die folgenden Mindestzeiträume nach der Behandlung gelten:

   1. Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis myelosuppressiver Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstoff-Therapie).
   2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z.B. Neulasta) oder 7 Tage für kurz wirksame Wachstumsfaktoren.
   3. Biologikum (antineoplastisches Mittel): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines biologischen Mittels. Für Mittel, bei denen bekannte unerwünschte Ereignisse mehr als 7 Tage nach Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über die Zeit hinaus verlängert werden, in der unerwünschte Ereignisse bekannt sind.

   Die Dauer dieses Intervalls muss mit dem Sponsor Medical Monitor oder Beauftragten besprochen werden.

   d. Monoklonale Antikörper: >21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der Antikörpertherapie muss auf Grad ≤1 abgeklungen sein.

   e. Strahlentherapie: Patienten müssen ihre letzte Fraktion kraniospinaler oder fokaler Bestrahlung mindestens 8-12 Wochen vor der Einschreibung erhalten haben.

   f. Stammzelltransplantation: Patienten müssen ≥3 Monate seit autologer Stammzelltransplantation sein. Patienten, die allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation erhalten haben, sind für die Studie nicht geeignet.

   g. Für die Kombination mit Pembrolizumab-Kohorte: Patienten mit Grad ≤2 Neuropathie können geeignet sein, ebenso wie Patienten mit endokrinbedingten Grad ≤2 unerwünschten Ereignissen, die Behandlung oder Hormonersatz erfordern.

9. Aktive sekundäre Malignome sind nicht erlaubt, mit Ausnahme von:

   a. Adäquat behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ. b. Adäquat behandeltem Stadium-1-Krebs, bei dem der Patient derzeit in Remission ist und seit ≥2 Jahren in Remission war. c. Niedrig-Risiko-Prostatakrebs mit Gleason-Score <7 und prostataspezifischem Antigen <10 ng/mL. d. Jeder andere Krebs, von dem der Patient seit ≥3 Jahren krankheitsfrei ist.

10. Patientencompliance und geografische Nähe (nach Einschätzung des Prüfers), um eine angemessene Nachbeobachtung zu ermöglichen.
11. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen bereit sein, vor Studieneintritt, während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden (siehe Abschnitt 9.1.10).
12. In der Lage, orale Medikamente einzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Patienten sind nicht für die Studienteilnahme geeignet, wenn sie EINES der Ausschlusskriterien erfüllen.

1. Patienten nur mit Melanom:

   i. Strahlentherapie oder biologische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder nicht erholt von den unerwünschten Ereignissen aufgrund von Krebstherapien, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden. ii. Erwartet, während der Studie eine andere Form von systemischer oder lokaler antineoplastischer Therapie zu benötigen.

   iii. Chronische systemische Steroidtherapie innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Datum der ersten Dosis der randomisierten Behandlung oder unter anderer immunsuppressiver Medikation.

2. Unverträglichkeit gegenüber einer Komponente der Kombinations- oder Standardtherapien.
3. Anamnese oder Vorhandensein klinisch relevanter ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Psychosyndrom oder Psychose. Patient hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d.h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (Hinweis: Die wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), klinisch stabil und ohne Bedarf an Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Aktive entzündliche neurologische Erkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose).
5. Behandlung mit Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C). Keine vorherige Verwendung von Adriamycin erlaubt. Begrenzte vorherige palliative Bestrahlung kann nicht weniger als 2 Wochen vor C1D1 mit Genehmigung des Sponsor Medical Monitors oder Beauftragten zulässig sein.
6. Zielgerichtete kleine Molekültherapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Prüftherapie. Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Prüftherapie.
7. Aktive Autoimmunerkrankung (z.B. Lupus, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom), die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlung (d.h. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder immunsuppressive Medikamente) erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

8. Anamnese oder Vorhandensein klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, z.B.,

   a. Unzureichend kontrollierter oder unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg unter antihypertensiver Medikation.) b. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich Anamnese von Myokardinfarkt, instabiler Angina, Angina, koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärem Unfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA). Anamnese von Koronarrevaskularisation einschließlich koronarer Bypass-Operation (CABG), perkutaner Koronarintervention (PCI) oder Stentplatzierung ist ausgeschlossen. c. Erhöhte Troponin I- oder BNP- (oder NT-proBNP-) Blutspiegel über der oberen Normgrenze beim Screening oder Baseline an C1D1.

   d. Herzinsuffizienz oder abnorme linksventrikuläre Ejektionsfraktion (z.B. EF <50%).

   e. Vorhof- oder ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern, ventrikulärer Tachykardie. Patienten mit Schrittmachern oder ICDs (implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren) sind ausgeschlossen.

   f. Bekannte kardiale Beteiligung einer systemischen Erkrankung (z.B. wie bei SLE, rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, systemischer Sklerose

9. Anamnese oder Vorhandensein von EKG-Anomalien, z.B.,

   a. Angeborenes oder erworbenes verlängertes QTc. Screening QTcF >450 ms ist ausgeschlossen. b. Schenkelblock einschließlich rechtem oder linkem Schenkelblock, linksanteriorem oder posteriorer Faszikelblock, AV-Block zweiten und dritten Grades, klinisch signifikanten ST-Streckenhebungen oder -senkungen (z.B. ≥1 mm Hebung oder ≥0,5 mm Senkung), Arrhythmien. Sinusarrhythmie ist nicht ausgeschlossen. Asymptomatische Sinusbradykardie ist nicht ausgeschlossen.

10. Hat größere Operation, außer diagnostischer Operation, innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 durchgeführt.
11. Hat aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die systemische Therapie erfordern.

12. Frauen, die schwanger sind oder stillen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 1 Woche vor der Behandlung einen „negativen“ Schwangerschaftstest im Serum haben.

    a. Frauen, die nicht OCBP sind, sind definiert als: i. Postmenopausal mit >1 Jahr seit der letzten Menstruation und:

1. Wenn <65 Jahre alt, follikelstimulierendes Hormon (FSH) >40 mIU/mL. 2. Wenn ≥65 Jahre alt und nicht unter Hormonersatztherapie (HRT), FSH >30 mIU/mL.

3. Wenn ≥65 Jahre alt und unter HRT, ist die FSH-Anforderung nicht anwendbar. Postmenopausale Frauen unter HRT werden zugelassen, wenn die HRT für ≥6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments stabil war.

4. Schriftliche medizinische Dokumentation der Sterilisation (z.B. Hysterektomie, doppelte Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie) mit dem Eingriff ≥6 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments.

Hinweis: Tubenligatur gilt nicht als Form der permanenten Sterilisation. 13. Patienten dürfen keine ungelöste Toxizität Grad >1 von vorheriger Antikrebstherapie haben, außer stabile chronische Toxizitäten, die nicht voraussichtlich abklingen (z.B. periphere Neuropathie, Alopezie usw.). Patienten, die aufgrund vorheriger Exposition gegenüber einem Immun-Checkpoint-Inhibitor eine laufende Schilddrüsenersatztherapie benötigen, aber klinisch euthyreot sind, sind erlaubt (ob behandelt oder unbehandelt).

14. Unwillen oder Unfähigkeit, sich an die erforderlichen Verfahren in diesem Protokoll zu halten.

15. Aktive Lebererkrankung jeglicher Ursache, einschließlich Hepatitis A (Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin M [Hep A IgM] positiv), Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV] Oberflächenantigen positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV] Antikörper positiv, bestätigt durch HCV-RNA). Patienten mit HCV mit nicht nachweisbarem Virus nach Behandlung sind geeignet. Patienten mit früherer HBV-Anamnese sind geeignet, wenn die quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HBV-DNA negativ ist. Hinweis: Erhöhte Biotinspiegel können die Virusserologie-Tests beeinträchtigen.

16. Hat eine schwerwiegende nicht maligne Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers oder des Sponsor Medical Monitors oder Beauftragten die Protokollziele gefährden könnte.

17. Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten oder innerhalb der letzten 28 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben, mit Ausnahme von Patienten, die an Studie AMXT1501-101A teilgenommen haben.

18. Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder Prozedur, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, einschließlich Unfähigkeit, ganze Kapseln oder Tabletten zu schlucken, oder Zustände, die die Absorption beeinträchtigen können. Der Sponsor Medical Monitor oder Beauftragte sollte für Fragen zu diesem Ausschlusskriterium kontaktiert werden.

19. Patienten, die allergische Reaktionen oder Unverträglichkeit gegenüber einer ähnlichen strukturellen Verbindung, einem biologischen Mittel oder einer Formulierung wie den in dieser Studie verwendeten Studienmedikamenten, einschließlich AMXT 1501, DFMO und Standardtherapien, gezeigt haben.

20. Verwendung anderer Hormontherapien ist während der Studie in der Brustkrebskohorte (Kohorte 1) nicht erlaubt. Ausnahme: Prämenopausale Frauen mit ER+/HER2- Brustkrebs sollten zur Eierstockunterdrückung mit einem LHRH-Agonisten behandelt werden.

21. Verwendung von Biotin (d.h. Vitamin B7) oder Nahrungsergänzungsmitteln mit Biotin höher als die tägliche angemessene Zufuhr von 30 μg. Hinweis: Patienten, die von einer hohen Dosis auf eine Dosis von ≤30 μg/Tag umsteigen, sind für den Studieneintritt geeignet.

22. Unkontrollierte, akute oder lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion. Patienten mit laufender prophylaktischer Antibiotika-, Antimykotika- oder Antiviren-Therapie sind geeignet, wenn kein Anzeichen einer aktiven Infektion vorliegt, dies schließt COVID-Patienten ein. Ausnahme: Patienten mit gut kontrolliertem HIV (z.B. CD4 >350/mm³ und nicht nachweisbarer Viruslast) sind geeignet.

23. Patient hat eine aktive oder frühere Anamnese von Autoimmunerkrankung. Ausnahme: Patienten mit Typ-1-Diabetes (wenn stabil, gut kontrolliert und nicht brüchig), Vitiligo, Hypo- oder Hyperthyreose oder Autoimmunalopezie sind erlaubt, wenn der Zustand keine immunsuppressive Behandlung erfordert.

24. Bekanntes zusätzliches Malignom, das progredient ist oder aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, nicht metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, die eine potenziell kurative Therapie erhalten haben.

25. Kombination mit Pembrolizumab spezifische zusätzliche Ausschlusskriterien:

1. Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
2. Hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung eine Strahlentherapie der Lunge von >30 Gy erhalten.
3. Hat eine Anamnese von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
4. Hat eine Anamnese von allogener Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
5. Hat eine Anamnese von Strahlenpneumonitis. (Hinweis: Kann keine vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von Pembrolizumab erhalten. Hinweis: Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und benötigen keine Kortikosteroide. Eine 1-wöchige Auswaschphase ist für palliative Bestrahlung [≤2 Wochen Strahlentherapie] von nicht-ZNS-Erkrankungen erlaubt.