Phase-II-Studie mit Talazoparib bei BRCA1/2-Wildtyp-HER2-negativem Brustkrebs und anderen soliden Tumoren

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Keine schädliche Keimbahn-BRCA1- oder BRCA2-Mutation basierend auf vollständiger Sequenzierung und umfassenden Umlagerungstests in einem externen Referenzlabor; Patienten mit Varianten unbekannter Bedeutung kommen infrage
• Messbare Krankheit pro Antwort Bewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1
• Muss bei mindestens 1 vorangegangenem Chemotherapie-Schema zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs Fortschritte gemacht haben; die Anzahl der Vortherapien ist nach oben unbegrenzt
• Wenn zuvor ein platinhaltiges Mittel (z. B. Carboplatin oder Cisplatin) verabreicht wurde, kein Anzeichen einer Progression oder innerhalb von 8 Wochen nach Beendigung der Platinbehandlung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Leberfunktionsstörungen auf Lebermetastasen zurückzuführen sind, dann AST und ALT ≤ 5 x ULN
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN für Gilbert-Syndrom)
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min oder Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl mit letzter Transfusion mindestens 14 Tage vor Tag 1 der Studienmedikation
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Kann orale Medikamente einnehmen
• Bereit und in der Lage, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erklärt wurde, und vor allen forschungsbezogenen Verfahren
• Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode wie ein Intrauterinpessar oder eine Doppelbarriere-Verhütung anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Studie zusätzliche Serum-Schwangerschaftstests durchzuführen; Zu den Frauen, die als nicht gebärfähig gelten, gehören Frauen, die mindestens 2 Jahre in der Menopause waren oder mindestens 1 Jahr vor dem Screening eine Tubenligatur hatten oder die sich einer totalen Hysterektomie unterzogen haben
• Bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten

• KOHORTE A SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN:

  • Histologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender dreifach negativer Brustkrebs (definiert als Östrogenrezeptor ≤ 5 %, Progesteronrezeptor ≤ 5 %, HER2-negativ mittels Immunhistochemie [IHC] oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH])
  • Ein homologer Rekombinationsmangel (HRD)-Score ≥ 42 im HRD-Assay, wie anhand einer Tumorbiopsieprobe bewertet; für den Fall, dass eine adäquate metastatische Tumorbiopsie nicht möglich ist, werden wir den HRD-Score des primären Brusttumors bewerten

• SPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR KOHORTE B:

  • Histologisch bestätigter metastasierter oder rezidivierender HER2-negativer (über IHC oder FISH) Brustkrebs oder anderer histologisch bestätigter metastasierter solider Tumor
  • Schädliche Keimbahn- oder somatische Mutation, die mit dem Weg der homologen Rekombination (HR) in Verbindung steht, ausgenommen BRCA1 oder BRCA2, basierend auf Keimbahn-Multiplex-Gentests oder direkter Tumor-Next-Generation-DNA-Sequenzierung. Zu den interessierenden Genen gehören: PTEN, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, Rad51c, Rad51d, MRE11, ATR, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL sowie andere HR-bezogene Gene bei Ermessen der Hauptermittler.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Jeder Patient mit einer schädlichen Mutation in BRCA1 oder BRCA2
• Hormonrezeptor-positiver und/oder HER2-positiver Brustkrebs (nur Kohorte A)
• HER2-positiver Brustkrebs (nur Kohorte B)
• Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer
• Nur nicht messbare Krankheit
• Schwangere oder stillende Patienten
• Jede Krebstherapie innerhalb der letzten 21 Tage nach dem ersten Behandlungstag

• Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (ZNS).

  • Ausnahme: Angemessen behandelte Hirnmetastasen, dokumentiert durch Ausgangs-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die seit früheren Scans nicht fortgeschritten sind und keine Kortikosteroide (außer Prednison ≤ 5 mg/Tag oder Äquivalent) zur Behandlung von ZNS-Symptomen erfordern . Ein wiederholtes CT oder MRT nach Nachweis von ZNS-Metastasen (erstellt mindestens 2 Wochen nach definitiver Therapie) muss adäquat behandelte Hirnmetastasen dokumentieren
  • Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose sind nicht zugelassen
• Andere bösartige Erkrankungen, die entweder aktiv sind oder für die der Patient in den letzten fünf Jahren behandelt wurde, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Strahlentherapie in den letzten 14 Tagen
• Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus
• Bekanntes aktives Hepatitis-C-Virus
• Bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus
• Verwendung eines Prüfprodukts oder Prüfmedizingeräts innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 des Studienmedikaments
• Größere Operation, die einen längeren Krankenhausaufenthalt oder eine Genesung innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Studienmedikation erfordert

• Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, der die Teilnahme an der Studie oder die Sicherheit beeinträchtigen würde, wie z. B. einer der folgenden:

  • Aktive, klinisch signifikante Infektion, entweder Grad> 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI) oder die Verwendung von parenteralen antimikrobiellen Mitteln innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 des Studienmedikaments
  • Klinisch signifikante Blutungsdiathese oder Koagulopathie, einschließlich bekannter Thrombozytenfunktionsstörungen
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von BMN 673