Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von AMG 986 bei gesunden Probanden und Patienten mit Herzinsuffizienz

Einschlusskriterien

• Der Proband hat vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren seine Einverständniserklärung abgegeben.
• Männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 bis ≤ 55 Jahren ohne Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch relevante medizinische Störungen, wie vom Prüfarzt und dem Amgen-Arzt festgestellt (nur Teile A und B)
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m², einschließlich, beim Screening.
• Die körperliche Untersuchung einschließlich Vitalzeichen, klinischer Laborwerte und Elektrokardiogramme (EKGs) sind für den Prüfarzt klinisch akzeptabel. Abnormale Befunde bei gesunden Probanden und unerwartete Befunde bei Patienten mit Herzinsuffizienz werden vor der Aufnahme in die Studie mit Amgen besprochen.
• Frauen müssen ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal)
• Männer müssen zustimmen, während der Studie bis zu 11 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats (AMG 986 oder Placebo) eine akzeptable Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Methoden einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören sexuelle Abstinenz; Vasektomie und Tests, die zeigen, dass keine Spermien im Samen vorhanden sind; oder ein Kondom mit Spermizid (Männer) in Kombination mit Barrieremethoden (Diaphragma, Portiokappe oder Zervikalschwamm), hormonelle Verhütung oder IUS (Frauen).
• Männer müssen bereit sein, während der Studie 11 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats (AMG 986 oder Placebo) auf eine Samenspende zu verzichten.
• Dieses Einschlusskriterium gilt nur für die Kohorten der Teile B und C. Vor der Aufnahme in die Studie werden die Probanden einem Screening-Echokardiogramm unterzogen, um sicherzustellen, dass die folgenden Parameter genau gemessen werden können: linksventrikuläres endsystolisches und enddiastolisches Volumen, linksatriales endsystolisches und enddiastolisches Volumen, Ejektionsfraktion, Fraktionsverkürzung , und endsystolische Septum- und Hinterwanddicke.

Für Teil C

Zusätzliche Einschlusskriterien für HFrEF-Patienten:

• Der Proband muss zwischen 18 und 85 Jahre alt sein, eine HF-Diagnose haben, die seit ≥ 3 Monaten durch medizinische Aufzeichnungen bestätigt wird, und sich seit mindestens 4 Wochen in einem stabilen Zustand befinden.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %, bestätigt durch Echokardiogramm, Radionuklid-Ventrikulographie, kardiale Magnetresonanztomographie oder Kontrast-Ventrikulographie innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung.
• Klasse II oder III der New York Heart Association (NYHA) beim Screening
• Sinusrhythmus
• Spiegel des N-terminalen natriuretischen Peptids vom Pro-b-Typ (NT-proBNP) ≥ 250 pg/ml
• Die Patienten werden vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang mit einer stabilen, optimalen pharmakologischen Therapie behandelt. Die Behandlung von HFrEF umfasst mindestens Betablocker (Carvedilol, Metoprololsuccinat oder Bisoprolol) und einen RAAS-Hemmer (ACEi, ARB oder Sacubitril/Valsartan).

Zusätzliche Einschlusskriterien für HFpEF-Patienten:

• Das Subjekt muss zwischen 18 und 85 Jahre alt sein, eine HI-Diagnose haben, die seit ≥ 3 Monaten durch medizinische Aufzeichnungen bestätigt wurde, und sich seit mindestens 4 Wochen in einem stabilen Zustand befinden.
• LVEF ≥ 50 % bestätigt durch Echokardiogramm, Radionuklid-Ventrikulographie, kardiale Magnetresonanztomographie oder Kontrast-Ventrikulographie innerhalb von 12 Monaten vor Randomisierung.
• LVEF war in der Vergangenheit nie ≤ 40 %
• NYHA Klasse II oder III beim Screening
• Sinusrhythmus
• NT-proBNP-Spiegel ≥ 250 pg/ml
• Die Patienten werden vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang mit einer stabilen, optimalen pharmakologischen Therapie behandelt. Die Behandlung von HFpEF umfasst mindestens eine Tagesdosis Diuretika, die 40 mg Furosemid entspricht.
• Für Probanden in den Teilen A, B und C: Frauen müssen sowohl beim Screening (Serum) als auch beim Tag-1-Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) negative Ergebnisse haben

Ausschlusskriterien

• Gegenwärtige Behandlung in einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie oder weniger als 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer Arzneimittelstudie(n) vor Erhalt der ersten Dosis des Prüfprodukts ( AMG 986 oder Placebo).
• Weibliche Probanden, die stillen/stillen oder während der Studie bis zu 11 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats (AMG 986 oder Placebo) stillen möchten.
• Männliche Probanden mit Partnerinnen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, während sich die Probandin bis 11 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats (AMG 986 oder Placebo) in der Studie befindet.
• Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial.
• Probanden in Teil A und B der Studie: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) innerhalb des Screening-Zeitraums von weniger als 60 ml/min/1,73 m^2 wie unter Verwendung der geschätzten Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel berechnet.
• Aktueller oder früherer bösartiger Tumor innerhalb von 5 Jahren nach Randomisierung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervix- oder Mammagangkarzinom in situ und Adenokarzinom der Prostata im Stadium I oder IIa (definiert als T1, T2a oder T2b, N0, M0 mit dokumentiertes prostataspezifisches Antigen (PSA) im Serum < 20 ng/ml und Gleason-Score ≤ 7) gemäß dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) für Primärtumor, regionale Lymphknoten und Fernmetastasierungssystem.
• Positive Ergebnisse für Human Immunodeficiency Virus (HIV), Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper (HepCAb).
• Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der Produkte oder Komponenten, die während der Dosierung verabreicht werden sollen.
• Der Proband ist wahrscheinlich nicht verfügbar, um alle im Protokoll erforderlichen Studienbesuche oder -verfahren abzuschließen und / oder alle erforderlichen Studienverfahren nach bestem Wissen des Probanden und des Prüfarztes einzuhalten.
• Anamnese oder Hinweise auf andere klinisch signifikante Störungen, Zustände oder Krankheiten mit Ausnahme der oben beschriebenen, die nach Meinung des Prüfarztes oder Amgen-Arztes, falls er konsultiert wird, ein Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellen oder die Studienauswertung und -verfahren beeinträchtigen würden oder Abschluss.
• Das Subjekt hat zuvor an dieser Studie teilgenommen oder war zuvor AMG 986 ausgesetzt.
• Gleichzeitige oder vorherige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1, einschließlich (nicht beschränkt auf): Makrolidantibiotika (z. B. Clarithromycin, Telithromycin), Antimykotika (z. B. Itraconazol, Voriconazol), Virostatika (z. B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir), Nefazodon.
• Gleichzeitige oder vorherige Einnahme von Grapefruit oder Grapefruitprodukten und anderen Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 innerhalb von 7 Tagen nach Studientag 1 hemmen.
• Gleichzeitige oder vorherige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1, einschließlich (nicht beschränkt auf): Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital. Die Probanden sollten auch kein Johanniskraut einnehmen.
• Gleichzeitige oder vorherige Anwendung von starken P-Glykoprotein-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1, einschließlich (nicht beschränkt auf): Elacridar und Valspodar.
• Alle pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel, Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, die innerhalb der letzten 30 Tage vor der Verabreichung an Tag 1 (und gegebenenfalls der fortgesetzten Anwendung) eingenommen wurden, müssen vom PI und Amgen Medical Monitor überprüft und genehmigt werden.
• Für Probanden, die unter den Änderungen 1–6 einschließlich eingeschrieben sind: QTc > 450 ms oder Vorgeschichte/Beweis eines langen QT-Syndroms.
• Geplante elektive Operation innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Studie oder vor Rückkehr der Parameter der roten Blutkörperchen zu normalen Werten.
• Blutspende ≥ 500 ml innerhalb von 60 Tagen nach Tag 1.
• Systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder < 90 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 95 mmHg oder < 60 mmHg, gemessen bei 2 verschiedenen Gelegenheiten vor der Einschreibung (nur Teil A und B).
• Herzfrequenz ≥ 100 Schläge pro Minute nach 5 Minuten Ruhe oder eine unbehandelte symptomatische Bradyarrhythmie innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme.
• Für Teil A und B: Troponin I beim Screening > obere Normgrenze (ULN).
• Nach Ansicht des Prüfarztes eine Bedingung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigt, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder die Studienverfahren einzuhalten.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, während des Untersuchungszeitraums und für die Dauer der Studie auf nikotin- oder tabakhaltige Produkte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Schnupftabak, Kautabak, Zigarren, Zigaretten, Pfeifen oder Nikotinpflaster) zu verzichten.
• Probanden, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, den Alkoholkonsum auf 1 Einheit/Tag zu beschränken (1 Einheit = 1 Getränk und 1 Getränk entspricht 12 Unzen normalem Bier, 8 bis 9 Unzen Malzlikör, 5 Unzen Wein oder 1,5 Unzen 80 geprüfte Spirituosen).
• Probanden mit positivem Urin-Drogenscreening oder Alkohol-Atemtest.
• Bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
• Gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase 5 (PDE5)-Hemmern, einschließlich (nicht beschränkt auf) Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil.
• Gleichzeitige Anwendung von Vasodilatatoren durch gesunde Probanden in den Teilen A und B, die nach Ansicht des Prüfarztes in Kombination mit dem Prüfpräparat möglicherweise zu einem Blutdruckabfall führen könnte.
• Schwere unkorrigierte Herzklappenerkrankung oder hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, aktive Myokarditis, konstriktive Perikarditis oder klinisch signifikante angeborene Herzerkrankung.
• Für Probanden in Teil C der Studie: eGFR innerhalb des Screening-Zeitraums von weniger als 30 ml/min/1,732 m^2 wie nach der MDRD-Formel berechnet.
• Für Probanden in Teil C der Studie: Systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder < 100 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg oder < 60 mmHg, gemessen bei 2 verschiedenen Gelegenheiten vor der Aufnahme.
• Für Probanden in Teil C der Studie: Troponin I > ULN, wenn zusätzlich Hinweise auf ein akutes kardiovaskuläres Ereignis vorliegen.
• Für Patienten, die in Teil C gemäß Änderung 7 eingeschrieben sind: QTc > 500 ms oder Vorgeschichte/Beweis eines langen QT-Syndroms.