Angeborene Immunantwort während ambulant erworbener Pneumonie (ImPACT)

- Klinischer und wissenschaftlicher Hintergrund:

Ambulant erworbene Pneumonie ist weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Trotz jüngster Verbesserungen im Akutmanagement (insbesondere bei der Verabreichung von Antibiotika) kann sich eine schwere Lungenentzündung verschlimmern und schließlich zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führen, einer klinischen Entität mit einer inakzeptablen Krankenhaussterblichkeit von 40 %. Aus pathophysiologischer Sicht ist das ARDS gekennzeichnet durch eine Deregulierung der zunächst durch die lokale Aggression ausgelösten Lungenentzündung, bei der es sich in zwei Drittel der Fälle um eine Lungenentzündung handelt. Die Veränderung der Gewebereparatur ist ein weiteres wichtiges Merkmal dieser Entität. Bisher konnten die wissenschaftlichen Erkenntnisse zu dieser Pathophysiologie nicht in eine spezifische Therapie umgesetzt werden, die die Entzündungsreaktion effizient modulieren und das Fortschreiten von Lungenentzündung zu ARDS kontrollieren und/oder die Gewebereparatur verbessern könnte. Daher ist eine vollständige Neubetrachtung der pathophysiologischen Mechanismen zwingend erforderlich. Jüngste Fortschritte in der Schleimhautbiologie und der angeborenen Immunität bieten interessante neue Möglichkeiten. Insbesondere kürzlich entdeckte unkonventionelle T-Zellen haben sich als wichtige Akteure bei der Gestaltung und Modulation früher Immunantworten in der Lungenschleimhaut während mikrobieller Aggressionen und für die sekundäre Gewebereparatur erwiesen. Diese Nachweise sind jedoch auf präklinische Modelle beschränkt. Bei vielen anderen Erkrankungen des Menschen (Onkologie, Immunerkrankungen) werden diese Subpopulationen bereits als potenzielle Angriffspunkte für Immuntherapien untersucht.

- Ziel der Studie:

Das Ziel dieser Studie ist es, mögliche Auswirkungen von unkonventionellen T-Zellen während einer schweren Lungenentzündung und ARDS beim Menschen zu untersuchen.

Diese translationale Studie wird experimentelle Ansätze ergänzen, die derzeit im Labor durchgeführt werden, um die Rolle unkonventioneller T-Zellen in Mausmodellen für schwere Lungenentzündung und ARDS zu untersuchen.

- Design:

Dies ist eine prospektive monozentrische Studie mit Teilnehmern, die wegen ambulant erworbener Pneumonie in die Intensivstation des Universitätskrankenhauses von Tours aufgenommen wurden. Angesichts des explorativen Charakters der Studie entwarfen wir eine „Kontrollgruppe“ von Teilnehmern, die ohne offensichtliche Anzeichen einer Lungenentzündung und eines Schocks auf die Intensivstation aufgenommen wurden.

Anzahl der Teilnehmer: 300 für die "Pneumonie"-Gruppe und 50 für die "Kontroll"-Gruppe

- Interventionen und Analysen:

Blutproben werden bei der Aufnahme, Tag 3, 8 und 15 während des Aufenthalts des Patienten auf der Intensivstation entnommen. Bei mechanisch beatmeten Teilnehmern werden zum gleichen Zeitpunkt auch Trachealaspirate entnommen. Falls verfügbar, werden auch bronchoalveoläre Lavagen gesammelt. Wenn anschließend ARDS oder beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP) diagnostiziert wird, werden zusätzliche Blut- und Tracheaspiratproben entnommen.

Blutproben und Atemwegsflüssigkeitsproben werden behandelt, um eine durchflusszytometrische Analyse für die Immunphänotypisierung (Zellinhalt) durchzuführen. In einigen Fällen wird eine intrazelluläre Färbung durchgeführt, um die Zytokinproduktion und/oder die Transkriptionsfaktorexpression zu beurteilen. Funktionen unkonventioneller T-Zellen werden auch nach Ex-vivo-Stimulation an gereinigter Population durchgeführt (Zellsortierung). An den Blutproben werden auch Zytokinspiegel- und Transkriptomanalysen durchgeführt.

Klinische Merkmale (einschließlich Atmungsparameter, Blutgas, Organfunktionsstörungen, Überleben an Tag 28 und Tag 90) werden ebenfalls erhoben. Daher werden Häufigkeit, Aktivierungsstatus und Funktionen unkonventioneller T-Zellen im Hinblick auf die klinische Entwicklung innerhalb von Individuen und über Pneumonie- und Kontrollgruppen hinweg dynamisch analysiert. Ein besonderer Fokus liegt auf respiratorischen Parametern (Beatmungsmodus und bei Teilnehmern mit ARDS, P/F-Verhältnis, Antriebsdruck), Organfunktionsstörungen (gemessen anhand des SOFA-Scores) und der mikrobiellen Dokumentation der Lungenentzündung.

Darüber hinaus werden Teilnehmer, die wegen ARDS behandelt wurden, in der Regel in einem klinischen Nachsorgeprogramm nach der Intensivstation auf der Intensivstation, auf der die Forschung durchgeführt wird, weiterverfolgt. Daher werden die Forscher bei den Teilnehmern, die zuerst in die Studie aufgenommen wurden, eine Analyse des unkonventionellen T-Zell-Kompartiments (Blutproben) durchführen. Dies wird die Erforschung der langfristigen Prägung der angeborenen Immunantwort nach dem anfänglichen Auslöser ermöglichen.