Neuartige Kombinationstherapie für Osteoporose bei Männern (Osteo-Men)

NEUARTIGE KOMBINATIONSTHERAPIE FÜR OSTEOPOROSE BEI ​​MÄNNERN

1. Hintergrund für die Studie

   Was ist das Risiko von osteoporotischen Frakturen bei Männern und warum verlieren Männer Knochenmasse? Osteoporose ist eine vernachlässigte Erkrankung bei Männern. Dennoch erleiden Männer ungefähr 30 % der 1,5 Millionen Frakturen, die jährlich in den USA auftreten. Frakturen sind teuer. Die geschätzten Kosten belaufen sich auf mindestens 20 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Diese Zahl wird mit zunehmender Alterung der Bevölkerung sicherlich deutlich steigen. Außerdem berücksichtigen diese Kosten nicht die persönliche und gesellschaftliche Belastung durch Frakturen, insbesondere Hüftfrakturen. Einer von sechs Männern erleidet im Alter von 90 Jahren eine Hüftfraktur. Ein Mann, der sich in jedem Alter eine Hüftfraktur zugezogen hat, hat nach dieser Fraktur eine stärkere Behinderung und es ist viel unwahrscheinlicher, dass er danach wieder gehen und unabhängig leben kann. Männer haben auch ein höheres Risiko, an den Komplikationen von Hüftfrakturen zu sterben. Insgesamt beträgt die 1-Jahres-Sterblichkeit für Patienten, die eine Hüftfraktur erleiden, etwa 20 %. Allerdings ist die Sterblichkeit bei Männern mit Hüftfrakturen mit ~37,5 % im ersten Jahr erstaunlich hoch.

   Die Pathophysiologie des Knochenschwunds bei alternden Männern unterscheidet sich in wichtigen Punkten von postmenopausaler Osteoporose. Der altersbedingte Knochenschwund bei Männern beginnt im 6. Lebensjahrzehnt, wobei Ernährungs- und Hormonstörungen eine wichtige Rolle spielen. Zu den beitragenden Faktoren gehören eine verringerte intestinale Ca-Absorption, Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz und sekundärer (2o) Hyperparathyreoidismus (HPT). Der Testosteronspiegel sinkt bei Männern mit zunehmendem Alter, und damit sinkt auch der Östradiolspiegel. Beträchtliche Beweise unterstützen eine wichtige Rolle für Östradiol bei der Aufrechterhaltung der Knochenmasse bei Männern und Frauen. Männer verlieren mit zunehmendem Alter sowohl trabekuläre als auch kortikale Knochenmasse. Trabekulärer Knochen wird bei Männern dünner, anstatt zu perforieren, wie es bei Frauen der Fall ist, und ein übermäßiger kortikaler Knochenumbau ist eine dominierende Kraft bei älteren Männern. Bei Männern hält die periostale Knochenapposition nicht mit der endostalen Resorption Schritt, und die Knochen werden schwächer. Bei minimalem Trauma können Fragilitätsfrakturen die Folge sein. Daher ist die reduzierte Knochenbildung ein Schlüsselmechanismus, der dem Knochenverlust bei Männern zugrunde liegt, mehr noch als die hohen Raten der Knochenresorption, die bei einem postmenopausalen Östrogenmangel beobachtet werden. Aus diesen Gründen können anabole Therapien, die die Knochenbildung fördern, im Vergleich zu häufig verwendeten antiresorptiven Mitteln bessere klinische Ergebnisse bei Männern erzielen. Diese Studie wird eine neuartige anabole Kombinationstherapie bei Männern testen.

   Wie wirksam sind aktuelle Behandlungen für Osteoporose bei Männern? Mehrere Wirkstoffe wurden von der Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Osteoporose bei Männern zugelassen: Bisphosphonate; Denosumab; und Teriparatid (TPTD) oder Parathormon (PTH) (1-34). In Studien mit Männern wurde gezeigt, dass diese Wirkstoffe die Knochenmineraldichte (BMD) durch Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) an Schlüsselstellen des Skeletts erhöhen, quantitativ ähnlich wie ihre Wirkungen bei postmenopausalen Frauen. In nur wenigen Studien mit angemessener Power kam es bei Männern mit hohem Risiko und/oder bei Männern unter Androgenentzugstherapie zu einer Verringerung der auftretenden Wirbelkörperfrakturen.

   Intermittierende Injektionen von TPTD sind als Behandlung für Osteoporose bei Männern attraktiv, da das Mittel starke anabole Wirkungen hat. TPTD erhöht die Knochenbildung, was sich in erhöhten biochemischen Markern der Osteoblasten (OB)-Aktivität widerspiegelt, wie dem N-terminalen Propeptid von Typ-1-Kollagen (P1NP) und der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BSAP) im Blut, sowie in einer direkten histomorphometrischen Quantifizierung der Knochenbildung und Mineralappositionsraten. TPTD verbessert auch die Mikroarchitektur des Knochens durch Mikro-CT (Trabekeldicke und Konnektivität) und erhöht die Reifung oder Anzahl von zirkulierenden osteogenen Vorläufern und Stammzellen im Blut von postmenopausalen Frauen. TPTD in vitro stimuliert die Proliferation mesenchymaler Stammzellen und ihre Bindung an die OB-Linie als Osteoprogenitoren. PTH (1-34) erhöht auch die Differenzierung früher OBs und die Matrixproduktion, blockiert die Apoptose von OBs und Osteozyten und reduziert die Produktion des Wnt-Inhibitors Sclerostin durch Osteozyten. Die anabolen Wirkungen der PTH-Behandlung innerhalb eines definierten Zeitrahmens (18 bis 24 Monate beim Menschen) – das so genannte „anabole Fenster“ – verbessern die Knochenstärke und reduzieren letztendlich Wirbelsäulen- und nichtvertebrale Frakturen. Im Laufe der Zeit stimuliert PTH jedoch die Produktion des Rezeptoraktivators des Kernfaktor-Kappa-B-Liganden (RANK-L) durch Zellen der frühen OB-Linie, und RANK-L verstärkt die Produktion von Osteoklasten (OC). Dies erhöht die Knochenresorption, was weitere Zuwächse der BMD mit PTH begrenzt. Die Herausforderung bei der Gestaltung optimaler Behandlungsschemata mit PTH besteht darin, seine anabole Aktivität zu maximieren und gleichzeitig seine katabolischen Wirkungen auf die Knochen zu zähmen.

   Klinische Studien mit TPTD [rekombinantes humanes PTH (1-34)] oder synthetisches humanes PTH (1-34) bei Männern sind auf wenige Studien mit einer kleinen Anzahl von Männern beschränkt. Orwoll und Kollegen randomisierten 437 Männer in 3 Gruppen: Placebo (PBO) vs. 20 (die später von der FDA zugelassene Dosis) oder 40 ug TPTD täglich. Sie schlossen jedoch nur durchschnittlich 11 Monate mit der Behandlung ab. Kurland und Kollegen randomisierten 23 Männer für 18 Monate zu synthetischem PTH (1-34) (400 IE oder ~25 ug/Tag; N=10) oder PBO (N=13). Finkelstein und Kollegen haben als Teil einer Kombinationsstudie 27 Männer randomisiert synthetischem PTH (1-34) für 24 Monate (37 ug/Tag) zugeteilt. Somit verwendete diese Studie die doppelte zugelassene PTH-Dosis (1-34). Walker und Kollegen randomisierten Männern 18 Monate lang Risedronat (35 mg/Woche) (N = 10), TPTD (20 ug/Tag) (N = 9) oder die Kombination (N = 10). In diesen Studien stieg die BMD um ~6-14% an der Lendenwirbelsäule und um ~2-4% am Oberschenkelhals bei einer Behandlung von 11-18 Monaten [mit 20 oder 25 ug PTH (1-34)/Tag]. Höhere Dosen von PTH (1-34) (37 oder 40 ug/Tag) erzeugten noch stärkere Reaktionen an beiden Stellen (2- bis 3-fach mehr). Dies deutet darauf hin, dass bei Männern innerhalb dieser kurzen Zeiträume stärkere anabole Wirkungen erzielt werden können. Diese Dosen werden jedoch weniger vertragen, und die Forscher planen nicht, sie zu verwenden. Vielmehr wird die vorgeschlagene Studie die von der FDA zugelassene Dosis von TPTD (20 ug/Tag) durch tägliche subkutane Injektion verwenden.

   Kombinationsstudien von PTH (1-34) mit Alendronat oder TPTD mit Risedronat zeigten keine überzeugenden synergistischen Wirkungen auf die BMD bei Männern. Eine Studie, in der TPTD und Denosumab kombiniert wurden, zeigte additive Wirkungen der Kombination, wurde jedoch bei Frauen durchgeführt. Mehrere wichtige Fragen zur TPTD-Behandlung bei Männern wurden nie angesprochen. Kann TPTD unter diesen vorteilhaft mit einem anderen "knochenaktiven" Medikament kombiniert werden, das einen ähnlichen oder einen anderen Wirkmechanismus hat? Forscher auf diesem Gebiet wissen nur, dass die Zugabe von PTH (1-34) zu Alendronat bei Männern keine additiven Wirkungen hervorruft. Diese Studie wird die Hypothese testen, dass die gleichzeitige CaSR-Aktivierung (durch Calcimimetikum) mit der PTH-R-Aktivierung (durch TPTD) synergisiert, um größere anabole Wirkungen bei Männern zu erzeugen, die sich in Veränderungen der BMD und der Knochenumsatzmarker (BTMs) im Vergleich zu TPTD allein widerspiegeln. Dies ist eine neuartige Kombinationstherapie, die in präklinischen Studien gut unterstützt wird.

2. Wissenschaftliche Prämisse für die geplante Intervention Dies ist eine erste Humanstudie zu einer Kombinationstherapie für Osteoporose. Beide Medikamente, die in der Studie verwendet werden, sind seit vielen Jahren von der FDA zugelassen und wurden weltweit bei Hunderttausenden von Patienten in der Klinik eingesetzt: TPTD zur Behandlung von Osteoporose bei Frauen und Männern und Cinacalcet zur Behandlung verschiedener Formen von HPT bei Frauen und Männern. Die beiden Wirkstoffe, die in der Studie verwendet werden sollen, wurden noch nicht in dem Kombinationsformat getestet, das in dieser Studie durchgeführt wird.

   Nachfolgend sind präklinische Daten von jungen (12 Wochen alten) und älteren (12 Monate alten) männlichen und weiblichen Mäusen zusammengefasst.

   Präklinische Studien: Kombiniertes PTH(1-34) und Calcimimetikum erzeugen deutliche anabole Wirkungen auf Knochen bei Mäusen Sowohl extrazelluläre Ca-Rezeptoren (CaSRs) als auch PTH-Rezeptoren (PTH-Rs) spielen eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Knochenumbaus. Bei konditionalen (oder gewebespezifischen) Knockout-Mäusen wurde von mehreren Gruppen gezeigt, dass CaSRs eine Schlüsselrolle bei der Skelettentwicklung und bei der OB- und Osteozytenfunktion spielen. Solche Arbeiten unterstützen die Idee, dass hohes extrazelluläres [Ca] ([Ca]e), das durch CaSRs wirkt, ein „anaboler Weg“ im Knochen ist, ähnlich der intermittierenden PTH (1-34)-Stimulation der PTH-R-Signalübertragung im Knochen. Mehrere Gruppen haben herausgefunden, dass die direkte CaSR-Aktivierung in Zellen der OC-Linie deren Überleben, Genexpression und resorptive Funktion reduziert. Dies legte nahe, dass eine verbesserte OB- und unterdrückte OC-Funktion durch die Aktivierung von CaSRs in verschiedenen Knochenzellpopulationen erreicht werden könnte.

   Basierend auf dieser Arbeit bei Mäusen und der bekannten Rolle von PTH-Peptiden als knochenanabole Mittel bei Menschen wurden Studien an Mäusen durchgeführt, um die Hypothese zu testen, dass die gleichzeitige Aktivierung von PTH-Rs und von CaSRs synergistische Wirkungen auf die Knochenmasse hat. Erwachsene männliche Mäuse, denen intermittierende subkutane (SC) Injektionen von PTH(1-34) (40-80 ug/kg) und dem calcimimetischen NPS-R568 (20 umol/kg) für 4-6 Wochen verabreicht wurden, zeigten dramatische synergistische anabole Wirkungen auf die Knochenmasse und Stärke. PTH (1-34)-Injektionen allein erhöhten signifikant die trabekuläre (Tb) Knochenmasse [Tb-Knochenvolumen/Gewebevolumen (BV/TV)] durch Mikro-CT im distalen Femur sowie die Tb-Dicke (TbTh) (p < 0,05) . Co-Injektionen von PTH (1-34) und NPS-R568 erzeugten signifikant größere Wirkungen auf Tb BV/TV und TbTh (um ~21 %; p < 0,01), während NPS-R568-Injektionen allein keine Wirkung hatten. Dies sind große Auswirkungen auf die Knochenmasse, die durch hochempfindliche Methoden bestimmt wurden - Mikro-CT und Knochenhistomorphometrie. Letzteres ist der Goldstandard, um die Auswirkungen eines Eingriffs auf dynamische Knochenstoffwechselvorgänge zu testen. Diese Kombinationstherapie führte auch zu Veränderungen der Knochenmikroarchitektur (mehr plattenartige Trabekel), die mit mechanisch stärkerem Knochen kompatibel sind.

   Der kortikale (Ct) Knochen wird typischerweise weniger durch die Behandlung mit PTH (1-34) beeinflusst. Bei diesen Experimenten, bei denen Ct-Knochen am tibiofibularen Übergang (TFJ) durch Mikro-CT beurteilt wurde, war jedoch klar, dass kombinierte Injektionen von PTH (1-34) und NPS-R568 dramatische Anstiege von CtTV, CtBV und CtTh von erzeugten 8-10 % (p < 0,05). Somit zeigte diese Arbeit eine klare „anabole Synergie“ der gleichzeitigen PTH-R- und CaSR-Aktivierung auf sowohl Tb- als auch Ct-Knochen bei erwachsenen männlichen Mäusen – Ergebnisse, die potenziell klinisch signifikant und für die vorgeschlagene Studie von hoher Relevanz sind. Ähnliche und dosisabhängige Anstiege wurden im Tb-Knochen der L5-Wirbel [in BV/TV, TbTh und Tb-Zahl (N); p < 0,05 oder p < 0,01] und in ihrem Ct-Knochen am TFJ (CtTV, CtBV und CtTh; p < 0,05) bei älteren weiblichen Mäusen.

   Dynamische Histomorphometrie an Knochenbiopsieproben bei Mäusen unterstützte diese Ergebnisse. Tägliche Injektionen von TPTD allein über 6 Wochen induzierten eine beträchtliche Knochenbildung durch fluoreszierende Tetracyclin-Markierung von Ct-Knochenschnitten. Die Knochenbildung wurde durch die gleichzeitige Verabreichung des Calcimimetikums NPS R568 wesentlich gesteigert. Quantitative Analysen von Tb- und Ct-Knochenparametern (N = 12 Mäuse/Gruppe) unterstützten die Mikro-CT-Daten, was auf eine robust starke Zunahme der Knochenmasse mit dieser Kombination hinweist. Durch mechanisches Testen der Oberschenkelknochen der Maus wurde die Knochenfestigkeit getestet, und es wurde festgestellt, dass die Knochen bei den männlichen Mäusen, die mit kombiniertem PTH/NPS-R568 behandelt wurden, stärker waren (größere Energie bis zum Versagen) gegenüber PTH (1-34) + Vehikel.

3. Begründung der Studie Osteoporose und frakturbedingte Behinderungen sind wichtige Gesundheitsprobleme bei älteren Männern. Frakturen erhöhen die Sterblichkeit. Männer, die sich die Hüfte brechen, haben eine doppelt so hohe Sterblichkeit wie Frauen, die dieselben Hüftfrakturen erleiden. Mehrere Medikamente sind zur Behandlung von Osteoporose bei Männern zugelassen [Bisphosphonate, Denosumab und Teriparatid (TPTD) oder PTH(1-34)], aber es gibt wenig Erkenntnisse darüber, wie sie am effektivsten eingesetzt werden können. TPTD ist für die Behandlung von Osteoporose bei Männern sehr attraktiv, da es die Knochenmasse wesentlich verbessert, die Mikroarchitektur wiederherstellt, die Knochenstärke verbessert und Brüche reduziert. Es ist wenig über die besten Möglichkeiten bekannt, TPTD bei der Behandlung von männlicher Osteoporose einzusetzen. Sollte es nur als Monotherapie angewendet werden oder führt die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung mit anderen Wirkstoffen zum größten Nutzen? Die vorgeschlagene klinische Studie ist ein Versuch, eine neuartige Kombinationstherapie für Osteoporose bei Männern auf der Grundlage spannender präklinischer Ergebnisse bei Mäusen zu testen. Es ist bekannt, dass TPTD seine anabolen Wirkungen durch die Stimulierung von PTH-Rs in Zellen der OB-Linie erreicht. Calcimimetika ahmen die Wirkungen hoher extrazellulärer Calciumkonzentrationen ([Ca]e) nach, indem sie CaSRs aktivieren, die in vielen Zelltypen exprimiert werden, einschließlich OBs und OCs im Knochen.

   A. Spezifische Ziele und getestete Hypothesen Um die Hypothese zu untersuchen, dass die gleichzeitige CaSR- und PTH-R-Aktivierung synergistische anabole Wirkungen auf den Knochen hervorruft, wird eine doppelblinde, PBO-kontrollierte Studie an 48 Männern mit niedriger BMD durchgeführt, in der ein neuartiges Kombinationsschema getestet wird. Ältere männliche Veteranen mit niedriger BMD nach DXA werden randomisiert 2 Behandlungsarmen zugeordnet: TPTD+Cinacalcet vs. TPTD+PBO. Wirksamkeitsendpunkte sind Veränderungen der BMD durch DXA und den Knochenumsatzmarker (BTM) P1NP (Ziel 1). Die pharmakodynamischen (PD) Wirkungen des Kombinationsschemas gegenüber der Monotherapie werden profiliert (Serum Ca, PTH) und die Sicherheit bestätigt (Ziel 2). Eine Untergruppe von 24 Patienten (12/Behandlungsarm) wird im UCSF CRC (Clinical Research Center) einer detaillierten (8-stündigen) PD-Bewertung und klinischen Überwachung unterzogen. Die Sicherheit wird bei allen Studienteilnehmern mit Serum-Ca- und 24-Stunden-Urin-Ca-Überwachung sowie mit unerwünschten Ereignissen (AE) und klinischen Bewertungen bewertet. Obwohl beide in dieser Studie verwendeten Medikamente von der FDA zugelassen sind (TPTD, 20 ug/Tag für Osteoporose; Cinacalcet, 30 mg/Tag für HPT), ist ein IND-Antrag (Investigational New Drug) für diese Medikamentenkombination vorhanden.

   B. Ziele und Hypothesen der Studie ZIEL 1: Bestimmung der Auswirkungen der Behandlung mit TPTD+Cinacalcet im Vergleich zu TPTD+PBO auf die BMD und den Knochenstoffwechsel bei Männern mit geringer Knochenmasse durch Bewertung der Reaktionen auf die BMD der Lendenwirbelsäule (LS) (primärer Endpunkt) und Oberschenkelhals (FN) BMD und P1NP-Werte.

   Zu diesem Zweck werden 2 Hypothesen getestet. Hypothese 1a schlägt vor, dass die BMD-Antworten auf kombiniertes TPTD+Cinacalcet größer sind als die durch TPTD+PBO induzierten. LS BMD spricht typischerweise schnell und robust auf TPTD an und ist der 10. Endpunkt der Studie. Änderungen der FN BMD, einer Stelle, die oft langsamer reagiert und von geringerem Ausmaß ist, sind ein 2o-Endpunkt. DXA-Messungen werden wie unten beschrieben durchgeführt und analysiert. Die Probanden werden 11 Monate (48 Wochen) behandelt. Alle Probanden erhalten während der gesamten Studie Ca- und Vitamin-D3-Ergänzungen. Hypothese 1b schlägt vor, dass der Knochenbildungsmarker P1NP bei kombiniertem TPTD+Cinacalcet vs. TPTD+PBO stärker ansteigt. P1NP ist der am besten validierte Biomarker für die Wirkung von TPTD und spricht schnell und robust auf eine anabole Therapie an. Die Veränderung von P1NP 3 Monate (12 Wochen) nach Beginn der Behandlung ist ein wichtiger Endpunkt der Studie.

   AIM 2: Bestimmung der pharmakodynamischen (PD) Reaktionen auf die Verabreichung des Studienmedikaments bei Männern mit geringer Knochenmasse durch Beurteilung akuter und chronischer Veränderungen im Serum [Ca] und intaktem PTH im Plasma nach der Medikamentenverabreichung und Änderungen der Ca-Ausscheidung im Urin.

   Es gibt 2 Hypothesen, die in den PD-Studien zu diesem Zweck getestet wurden, die sich darauf konzentrieren, physiologische Reaktionen festzustellen und die Sicherheit mit dieser Kombinationstherapie zu bestätigen. Hypothese 2a schlägt vor, dass das Serum [Ca] als Reaktion auf die Verabreichung von Studienmedikamenten nicht auf > 5 % unter die unteren Grenzen des Normalbereichs fällt. Nach der Randomisierung beginnen die Probanden mit der Dosierung der 2 Studienmedikamente. Zunächst wird eine Grundlinienprobenahme (Medikament vor der Studie) durchgeführt, und dann wird den Probanden Blut für Serum [Ca], Albumin und PTH zu bestimmten Zeitpunkten in den 8 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikamente entnommen. Wie aus der Literatur über PTH-Wirkungen in vivo hervorgeht, neigt TPTD dazu, die Serum-[Ca] zu erhöhen, während Cinacalcet voraussichtlich intaktes PTH und dadurch die Serum-[Ca] normalerweise vorübergehend senkt. Es wird erwartet, dass die Wirkungen dieser 2 Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie beim Menschen über ähnliche Zeitverläufe wirken, dazu neigen, sich gegenseitig aufzuheben, so dass das Serum [Ca] stabil und innerhalb des normalen Bereichs bei Personen bleibt, die die Kombination einnehmen (TPTD +Cinacalcet). Im Allgemeinen sollten die Arzneimittelwirkungen bei der Mehrheit der Patienten, die TPTD einnehmen, und bei der Mehrheit der Patienten, die Cinacalcet erhalten, deutlich vor Ablauf von 24 Stunden nach der Einnahme aufgehoben werden. Basierend auf diesen Kinetiken ist nicht zu erwarten, dass die Kombinationsbehandlung zu größeren Steady-State-Veränderungen des Serum-[Ca] führen wird. Es wird zumindest erwartet, dass eine Senkung des Serum-[Ca] moderat (und vorübergehend) sein wird und die Steady-State-Spiegel nicht > 5 % unter die untere Grenze des Normalbereichs fallen werden. Dies wird sorgfältig bewertet, sowohl akut in der PD-Studie [bei 24 Probanden (12/Behandlungsarm)] als auch chronisch durch Untersuchung des Serums [Ca] vor der Verabreichung über die gesamte Studie (bei allen Probanden). Intaktes PTH wird als explorativer Endpunkt überwacht, da die Serum-PTH-Spiegel bei chronischer Cinacalcet-Behandlung sinken können. Die Bestimmung von Veränderungen in der endogenen PTH-Sekretion kann wichtig sein, um die PD einer gleichzeitigen TPTD+Cinacalcet-Therapie vollständig zu verstehen.

   Hypothese 2b schlägt vor, dass die Ca-Ausscheidung im Urin 350 mg/24 Stunden bei Probanden, die Studienmedikamente erhalten, nicht überschreitet. Aus diesen Gründen wird dieser Parameter während der gesamten Studie sorgfältig untersucht. Erstens kann TPTD aufgrund einer erhöhten Ca-Absorption im Darm [aufgrund erhöhter 1,25(OH)2-Vitamin-D] und einer verstärkten Ca-Mobilisierung aus dem Knochen (direkte PTH-Wirkung) das Ca im Urin erhöhen. Beide Effekte erhöhen die gefilterte Ca-Belastung, was das Ca im Urin erhöhen kann. Zweitens können Calcimimetika durch Stimulierung der renalen CaSRs auch den Ca-Spiegel im Urin erhöhen. Hypothese 2b basiert auf der Beobachtung, dass Männer, die mit TPTD allein behandelt wurden, gemäß früheren Daten aus klinischen Studien nicht > 350 mg Ca/24 Stunden ausschieden. Darüber hinaus zeigten frühere Studien bei Patienten mit 1o HPT keine signifikante Hyperkalziurie aufgrund von Cinacalcet. Es liegen jedoch kaum Daten über Ca im Urin bei normalen Probanden vor, die Calcimimetika einnehmen. Wenn aus der Kombinationstherapie eine chronische Hyperkalziurie resultiert, gibt es potenzielle Folgen (Nierensteine, möglicherweise Niereninsuffizienz), über die es zu wissen gilt. Daher sind die Ca-Bestimmungen im Urin während der gesamten Studie kritische Sicherheitsendpunkte.

   C. Primäre und sekundäre Ziele Als primäres Ziel untersucht die Studie die Wirkungen der Behandlung mit der Kombination von TPTD (PTH 1-34) + Placebo gegenüber TPTD + oralem Calcimimetikum Cinacalcet bei Männern mit geringer Knochenmasse oder Osteoporose auf die LS-BMD durch DXA .

   Die Studie hat zwei sekundäre Ziele: (1) Bewertung der Wirkungen der Kombination von TPTD (PTH 1-34) + Placebo vs. TPTD + orales Calcimimetikum Cinacalcet auf die FN-BMD durch DXA bei Männern mit geringer Knochenmasse oder Osteoporose; und (2) die Wirkungen der Kombination von TPTD (PTH 1–34) + PBO vs. TPTD + orales Calcimimetikum Cinacalcet auf das Knochenbildungsmarker-Serum P1NP bei Männern mit niedriger Knochenmasse oder Osteoporose zu bewerten.

   Eine Sicherheitsbewertung umfasst die Bestimmung (a) akuter und chronischer Veränderungen der Konzentrationen von Serum-Ca ([Ca]) und intaktem Plasma-PTH nach Verabreichung von Studienmedikationen in beiden Behandlungsarmen in einer 8-stündigen PD-Studie; und (b) Änderungen der 24-Stunden-Ca-Ausscheidung im Urin (über den gesamten 11-monatigen Versuch) bei beiden Behandlungsschemata.

4. Studiendesign und Protokoll

A. Probanden Es werden 48 Männer randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt: TPTD + PBO-Tablette (N = 24) oder TPTD + Cinacalcet-Tablette (N = 24). Männer aller ethnischen und rassischen Gruppen werden zur Teilnahme ermutigt. Der beim Screening durchgeführte DXA-Scan wird verwendet, um festzustellen, ob ein Mann die BMD-Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllt oder nicht.

B. Einschluss- und Ausschlusskriterien für Probanden – an anderer Stelle im Antrag beschrieben

C. Studienmedikamente und -ergänzungen Teriparatid (TPTD) oder PTH 1-34, die aus kommerziellen Quellen bezogen und mit 20 mcg täglich durch SC-Injektion verabreicht werden. Cinacalcet oder Senspar, ein orales Calcimimetikum, wird in einer Dosis von 30 mg täglich oral verabreicht.

Die PBO-Kontrolle wird eine gekaufte „Placebo“-Tablette sein, die genau so verpackt wird wie Cinacalcet. Nahrungsergänzungsmittel in Form von Ca-Citrat-Tabletten (200- oder 500-mg-Tabletten) werden den Probanden in beiden Behandlungsarmen zusammen mit Vitamin D3 (1.000 Internationale Einheiten) täglich oral verabreicht. Ca-Ergänzungen werden zusammen mit einer Bewertung der Ca-Aufnahme über die Nahrung angepasst, um eine Gesamtmenge von ~1.000 mg elementarem Ca pro Tag zu erreichen.

D. Studienmessungen Im Verlauf der Studie werden verschiedene Arten von Messungen durchgeführt.

1. Die BMD wird am LS, an der Hüfte und am Radius durch DXA am UCSF CTSI CRC gemessen. Der Trabecular Bone Score (TBS) wird auch aus den Daten bestimmt, die während der DXA-Beurteilung der Lendenwirbelsäule unter Verwendung kommerziell erhältlicher Softwareanwendungen, die im Prüfzentrum erhältlich sind, gesammelt wurden.
2. Biochemische Marker des Knochenumsatzes (BTMs) und Vitamin-D-Metaboliten werden während der Studienbesuche gemessen, einschließlich der folgenden: Serum-P1NP, Serum-C-Telopeptid (CTX), knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), Osteoprotegerin (OPG), RANK-L , und 1,25 (OH)2 Vitamin D.
3. Die diätetische Ca-Aufnahme wird durch den Block Food Frequency Questionnaire bewertet.
4. Während der Studie wird ein PD-Test durchgeführt. Dazu gehört die Beurteilung akuter Veränderungen der Serumspiegel von Ca, Albumin, Phosphat und PTH während der akuten Verabreichung der Studienmedikamente während eines 8-stündigen PD-Tests in der Klinik beim Randomisierungsbesuch der Studie; Bestimmung chronischer Veränderungen der Serumspiegel von Calcium und PTH während der gesamten Studie mit Verabreichung der Studienarzneimittelkombinationen (11 Monate der Studie); Untersuchung chronischer Veränderungen des Kalziums im Urin bei Studienbesuchen während der gesamten Studie.

5. In explorativen Studien werden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) durch Blutentnahmen von Teilnehmern gesammelt und diese Proben für Zellen der OB- und OC-Linie fraktioniert, um festzustellen, ob die beiden Behandlungsinterventionen die Konzentrationen und Eigenschaften (Genexpressionsmarker) der Zellen verändern zirkulierende Populationen dieser Zellen.

   E.Studiendauer und Studienbesuche Die Studienteilnehmer werden etwa 12-13 Monate lang studiert. Das Screening wird bei 2 separaten Besuchen durchgeführt. Daran schließt sich eine Anlaufphase von 4 Wochen für förderfähige Fächer an. Der Interventionszeitraum beträgt 11 Monate (48 Wochen).

   Das Screening wird durch einen Telefonanruf durchgeführt, um den Kontakt aufzunehmen, die Studie zu beschreiben und einen Besuch zu vereinbaren, um eine informierte Zustimmung zu erhalten und den Screening-DXA-Scan durchzuführen. Es gibt zwei Screening-Besuche, der erste beinhaltet den Erhalt des DXA-Scans und der zweite beinhaltet Labortests, eine vollständige Anamnese und eine körperliche Untersuchung. Es folgt die Einlaufphase, in der der Teilnehmer 4 Wochen lang nur Kalzium- und Vitamin-D-Präparate einnimmt.

   Der Randomisierungsbesuch umfasst Labortests und bei 12/24 Probanden in jedem Arm eine 8-stündige PD-Studie. Die Probanden werden randomisiert einem der Studienbehandlungsarme zugeteilt und lernen, die täglichen Injektionen und die Studienmedikationstabletten (Cinacalcet vs. PBO) einzunehmen. In Woche 1 werden bei den Probanden Labortests durchgeführt und ein Telefonbesuch durchgeführt. Danach werden in den Wochen 4, 8, 12, 20, 24, 36 und 48 Laboruntersuchungen von Blut und Urin, eine Bewertung unerwünschter Ereignisse und eine klinische Nachsorge durchgeführt. Beim letzten Besuch (Woche 48, ungefähr 11 Monate) wird ein Follow-up-DXA-Scan durchgeführt.

   F. Zeitleiste der Hauptstudienverfahren und Interventionen (Mo = Monat)

   Screening-Besuch 1

   - Einverständniserklärung, DXA/TBS

   Screening-Besuch 2

   -Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Screening-Labore (Blut, Urin), Ernährungsfragebogen, AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, abgegebene Nahrungsergänzungsmittel

   Randomisierungsbesuch – PD-Studie, Vitalzeichen, Labor (Blut, Urin), AE, Begleitmedikation, Pen-Unterricht, Abgabe von Nahrungsergänzungsmitteln und Studienmedikamenten, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 1 Besuch

   -Laboruntersuchungen, UE, Begleitmedikation, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 4 (1 Mo) Besuch – Vitalfunktionen, Labore (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, Abgabe von Nahrungsergänzungsmitteln und Studienmedikamenten, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Zufuhrkontrolle

   Woche 8 (2 Mo) Besuch

   -Vitalzeichen, Laborwerte (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, abgegebene Nahrungsergänzungsmittel und Studienmedikamente, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 12 (3 Mo) Besuch

   -Vitalzeichen, Laborwerte (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, abgegebene Nahrungsergänzungsmittel und Studienmedikamente, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 20 (5 Mo) Besuch – Vitalzeichen, Labor (Blut), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, Abgabe von Nahrungsergänzungsmitteln und Studienmedikamenten, zusätzliche Blutabnahme, Überprüfung der Ca/Vitamin-D-Einnahme

   Woche 24 (6 Mo) Besuch

   -Vitalzeichen, Laborwerte (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, abgegebene Nahrungsergänzungsmittel und Studienmedikamente, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 36 (9 Mo) Besuch

   -Vitalzeichen, Laborwerte (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, Pen-Unterricht, abgegebene Nahrungsergänzungsmittel und Studienmedikamente, zusätzliches Blut und PBMCs gesammelt, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

   Woche 48 (11 Mo) Besuch

   -DXA, TBS, Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Laborwerte (Blut, Urin), AE, begleitende Medikamente, zusätzliche Blut- und PBMCs-Abnahme, Ca/Vitamin-D-Einnahmekontrolle

5. Studienanalyse

Statistischer Analyseplan

Die Statistik umfasst sowohl deskriptive als auch analytische Ansätze. Der Intention-to-treat (ITT)-Ansatz wird verwendet, wobei alle randomisierten Männer in die Analyse einbezogen werden. Vollständige Follow-up-Daten werden zu jedem randomisierten Probanden erhoben, unabhängig von der Adhärenz. 2o Pro-Protokoll-Analysen werden durchgeführt, beschränkt auf diejenigen, die weiterhin Medikamente eingenommen haben, und diejenigen mit vollständigen Daten. Alle statistischen Tests werden auf einem nominalen Niveau von 0,05 ohne Anpassungen für Mehrfachvergleiche durchgeführt.

Analyse des primären Endpunkts

Bestimmung der Auswirkungen einer 11-monatigen Behandlung mit TPTD+Cinacalcet im Vergleich zu TPTD+PBO auf die LS-BMD (primärer Endpunkt) Beim Testen der 1o-Hypothese für die Wirkung der 2 Behandlungsarme auf die prozentuale Veränderung der LS-BMD wird ein t-Test verwendet mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05. Der Umfang fehlender Daten wird in allen statistischen Auswertungen ausgewiesen. Es wird erwartet, dass die Gesamtrate fehlender Daten niedrig ist, da die Prüfärzte jeden Versuch unternehmen werden, BMDs nach 11 Monaten für alle Männer zu erhalten, unabhängig von der Einnahme von Medikamenten. 1o-Analysen werden nicht adjustiert. Unter Verwendung von statistischen Standardmethoden und Mittelwerten und SDs aus veröffentlichten TPTD-Studien die Effektgröße (tatsächliche Differenz der Mittelwerte zwischen Behandlungsgruppen), die auf der Grundlage eines t-Test-Vergleichs zwischen Behandlungsgruppen der Änderung der LS-BMD mit einer festen Stichprobengröße nachgewiesen werden kann von 24/Gruppe wurde berechnet. Selbst wenn 20 % der Probanden für die Nachbeobachtung verloren gingen und keine 11-monatigen LS-BMD-Daten beisteuerten, ist die Studie bei einer Stichprobengröße von 40 so leistungsstark, dass sie einen Unterschied zwischen den Gruppen von nur 4,0 % erkennen kann. Ein Unterschied zwischen den Behandlungsschemata von ~4 % (z. B. mittlerer LS-BMD-Anstieg von TPTD+PBO von 5 % gegenüber 9 %-Anstieg in der Kombinationsgruppe) wäre eine Effektgröße für die BMD in dem Bereich, der klinisch vielversprechend wäre und die Verfolgung unterstützen würde weitere Studien dieser Kombinationstherapie für Osteoporose.

Analyse sekundärer Endpunkte

Bestimmung der Auswirkungen einer 11-monatigen Behandlung mit TPTD+Cinacalcet im Vergleich zu TPTD+PBO auf die FN-BMD und die Spiegel des Knochenbildungsmarkers P1NP (sekundäre Endpunkte).

Ein ähnlicher Ansatz wird für FN BMD und für den Logarithmus der P1NP-Änderung gewählt, wie er für den oben genannten primären Endpunkt gewählt wird. Auf explorativer Basis werden Änderungen der TBS von der Baseline bis zum Ende der Studie analysiert, ebenso wie die BMD. Alle Hypothesen werden auf dem nominellen zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 getestet, ohne formale Anpassung für Mehrfachvergleiche. In der Analyse von 2o-Ergebnissen und in anderen 2o-Analysen wird anerkannt, dass dies aufgrund von Mehrfachtests die Wahrscheinlichkeit von Fehlern 1. Art erhöhen könnte. Um diese Bedenken auszuräumen, werden 1o- und 2o-Endpunkte sowie explorative Analysen klar unterschieden. Es wird auf Konsistenz zwischen mehreren Endpunkten geachtet und bei der Interpretation geringfügig signifikanter Ergebnisse, insbesondere unerwarteter Ergebnisse, die nicht durch a priori-Hypothesen motiviert sind, ist Vorsicht geboten. Der Umfang fehlender Daten wird in allen statistischen Auswertungen ausgewiesen. Es wird erwartet, dass die Gesamtrate fehlender Daten niedrig ist, da jeder Versuch unternommen wird, BMDs nach 11 Monaten und P1NP nach 3 Monaten für alle Männer zu erhalten, unabhängig von der Einnahme von Medikamenten. 1o-Analysen werden nicht adjustiert.

Diese Studie hat eine Aussagekraft von 80 % (mit einem Alpha = 0,05), um einen Unterschied zwischen den Gruppen in der Änderung der FN-BMD von nur 3,5 % zu erkennen. Da die Auswirkungen von TPTD auf die FN-BMD in Kurzzeitstudien gering sind, wird anerkannt, dass +3,5 % ein ehrgeiziger Unterschied zwischen Behandlungen für Hüft-BMD sein können. Die Punktschätzungen können jedoch einen Hinweis darauf geben, ob die Kombination überlegene Wirkungen auf die BMD an der Hüfte hat, und den Forschern helfen, zukünftige Studien mit dieser Kombination zu planen.

Die Verteilung der P1NP-Änderung ist in mehreren Studien nicht gaußförmig, was eine logarithmische Transformation (logarithmisches Verhältnis) und eine Rücktransformation zur Darstellung erfordert. Unter Verwendung von Daten aus der PaTH-Studie (Parathyroid Hormone and Alendronate for Osteoporose) zur 3-Monats-Änderung von P1NP betrug die rücktransformierte mittlere Änderung (95 % KI) +148 % (117 %, 183 %). Basierend auf der Standardabweichung des Log-Verhältnisses in PaTH ergibt eine Stichprobengröße von 40 (20/Gruppe, unter der Annahme von 20 % Nicht-Vervollständiger) eine Trennschärfe von 80 % mit Alpha = 0,05, um einen Unterschied von +137 % (z. B. eine Zunahme) zu erkennen von 148 % auf 285 %) zwischen den P1NP-Antworten von Männern, die mit TPTD+Cinacalcet behandelt wurden, im Vergleich zu TPTD+PBO.