Neoadjuvantes Lurbinectedin und präoperative Bestrahlung zur Behandlung von Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

1. Es muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen Weichteilsarkoms der Extremität, des Rumpfes oder des Retroperitoneums vorliegen, das resezierbar ist und für das eine präoperative Strahlentherapie als angemessen erachtet wird.

   1. Einschließlich metastasierender Erkrankungen (Stadium IV), bei denen eine Strahlentherapie und eine chirurgische Resektion des Primärtumors indiziert sind.
   2. Myxoides Liposarkom Grad 1 kann eingeschlossen werden, wenn eine präoperative Strahlentherapie als angemessen erachtet wird.
   3. Bei allen anderen Sarkomen wird nur der Grad 2 oder 3 berücksichtigt.
2. Personen mit lokal rezidivierendem Sarkom allein nach einer Operation können aufgenommen werden, wenn andere Einschlusskriterien erfüllt sind.
3. Es muss eine messbare Krankheit vorliegen, definiert als eine Tumorgröße von mindestens >= 5 cm im längsten Durchmesser, gemessen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), für die eine Bestrahlung möglich und indiziert ist.
4. Alter >=18 Jahre.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky ≥ 70 %).

6. Zeigt innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 eine ausreichende Organfunktion, wie unten definiert:

   1. Hämoglobin >= 9,0 g/dL.
   2. Prothrombinzeit (PT) (oder International Normalized Ratio (INR)) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)) <1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   3. Absolute Neutrophilenzahl >=1.500/Mikroliter (mcL).
   4. Blutplättchen >=100.000/mcL.
   5. Das Gesamtbilirubin liegt innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, sofern es nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht ist, und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen.
   6. Aspartataminotransferase (AST)/Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) <=3 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
   7. Alaninaminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) <=3 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
   8. Alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5 × ULN.
   9. Kreatinin <= 2 x innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung, sofern keine Daten vorliegen, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten belegen, nicht weniger als 30 ml/min/1,73 m^2.
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
8. An dieser Studie können Personen teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nicht mehr nachweisbar ist.
9. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
10. Personen mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
11. Für diese Studie sind Personen mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen.

12. Die Auswirkungen von Lurbinectedin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil das in dieser Studie verwendete Lurbinectedin bekanntermaßen teratogen ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (zwei Verhütungsmethoden, einschließlich Hormon- und Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Eine Frau gilt als gebärfähig (unabhängig von der sexuellen Orientierung, einer Tubenligatur oder einem freiwilligen Zölibatär), wenn sie die folgenden Kriterien erfüllt:

    • ist postmenarchal,
    • keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und
    • sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat. - Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

1. Hat die folgenden histologischen Subtypen: gastrointestinaler Stromatumor (GIST), Desmoid, Ewing-Sarkom, Knochensarkome, Kaposi-Sarkom.
2. Vorgeschichte einer Behandlung mit Trabectedin oder Lurbinectedin.
3. Vorherige Strahlentherapie mit mehr als 20 Gray (Gy) konventionell fraktionierte Strahlentherapie (RT) an der Stelle der aktuellen Sarkomdiagnose. Es ist keine Überlappung mit früheren Strahlungsfeldern über 20 Gy zulässig.
4. Derzeit in Behandlung im Rahmen eines anderen invasiven Prüfgeräts oder einer anderen Arzneimittelstudie oder seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie weniger als 30 Tage vergangen sind.
5. Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme behandelter Hirnmetastasen: Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als Fälle, bei denen nach der Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder Blutung vorliegen und kein anhaltender Bedarf an Dexamethason besteht, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) festgestellt wird. während des Screening-Zeitraums. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT), Radiochirurgie (RS); Gammamesser, linearer Teilchenbeschleuniger (LINAC) oder gleichwertig) oder eine vom behandelnden Arzt als angemessen erachtete Kombination. Teilnehmer mit ZNS-Metastasen, die durch eine neurochirurgische Resektion oder eine Gehirnbiopsie behandelt wurden, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 durchgeführt wurde, werden ausgeschlossen.
6. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Lurbinectedin zurückzuführen sind.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Teilnehmer, die starke oder mäßige Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren oder -Inhibitoren einnehmen und nicht durch andere Medikamente ersetzt werden können.
9. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
10. Hat innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis systemische Krebstherapien, innerhalb von 2 Wochen eine Bestrahlung oder innerhalb von 4 Wochen eine Antikörpertherapie erhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Analoga des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs und von Somatostatin-Analoga bei neuroendokrinen Tumoren ist gemäß dem Behandlungsstandard zulässig.
11. Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht auf <= Grad 1 oder den Ausgangswert (außer Alopezie) erholt.
12. Erhält derzeit weitere Ermittlungsbeamte.
13. Jede gleichzeitige Erkrankung würde nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung der Behandlung beeinträchtigen.
14. Teilnehmer, die gleichzeitig das antiemetische Aprepitant oder einen anderen Neurokinin-1 (NK1)-Antagonisten oder verwandte Substanz-P-Antagonisten (außer Rolapitant) benötigen.
15. Schwangere Teilnehmerinnen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lurbinectedin das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat. Frauen im gebärfähigen Alter (Definition wie oben) müssen sich gemäß den institutionellen Richtlinien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Studienbehandlung einem Urin-Schwangerschaftstest unterziehen. Teilnehmer mit einem positiven Urin-Schwangerschaftstest sind ausgeschlossen.
16. Stillende Teilnehmer sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen infolge der Behandlung der Mutter mit Lurbinectedin besteht. Das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Lurbinectedin behandelt wird, und zwar für 2 Wochen nach der letzten Dosis.
17. Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studienbehandlung und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung mindestens zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
18. Teilnehmer mit bekannter Kollagen-Gefäßerkrankung in der Vorgeschichte unter aktiver Therapie.