Klinische Studie zur Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung von Tarlatamab (AMG757) mit Etoposid, Carboplatin und Atezolizumab bei transformierten Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs aus kleiner Zellkrebs aus dem Adenokarzinom nach EGFR -TKI -Behandlung

Die primäre Behandlungsoption für nicht-kleinzelliges Lungenkrebs (NSCLC) Adenokarzinom (ADC) mit dem aktivierenden epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) -Mutation ist EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Nach einer bestimmten Behandlung mit EGFR-TKI tritt der erworbene Resistenz am häufigsten mit einer sekundären Mutation, P.T790 m (36-50%), gefolgt von einer Met-Amplifikation (10-19%). Interessanterweise erfahren bis zu 3-5% der Patienten eine histologische Transformation in kleine Zelllungenkrebs (SCLC).

Als zugrunde liegender Mechanismus ist ADC mit einer prädisponierten klonal inaktivierten RB- und p53 -Mutation und Apobec -Mutationssignatur mit der SCLC -Transformation bekannt. Die transformierten SCLC -Merkmale beherbergen ähnliche morphologische und immunhistochemische (IHC) -Chellnen wie die in De -novo SCLC beobachteten, einschließlich einer hohen Expression von Chromogranin und Synaptophysin. Über die klinischen Ergebnisse von transformiertem SCLC ist jedoch wenig bekannt, wobei begrenzte Studien argumentieren, dass ihre Ergebnisse denen von de novo sclc ähnlich sind, bei denen das mediane Gesamtüberleben ungefähr 9 bis 10 Monate nach der Transformation beträgt.

Als erste Leitungsbehandlung von SCLC zeigte Atezolizumab oder Durvalumab mit vier Zyklen einer herkömmlichen Chemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie ein längeres Gesamtüberleben (OS) und wurde als Standardbehandlungsoption aufgestellt. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beider Studien betrug jedoch nur 5,2 Monate und 5,1 Monate, trotz der objektiven Rücklaufquote von 60,2% und 79%. Dieser Befund deuten darauf hin, dass eine weitere Entwicklung der Strategie zur Erhaltungsbehandlung auf eine längere Dauer des Ansprechens auf die Behandlung verlängert wird.

Zusätzlich zur konventionellen Behandlung wurde Tarlatamab (AMG757), bispezifisches T-Zell-Engager (Bite), das zum Einbinden von DLL3 auf SCLC und CD3 auf T-Zell entwickelt wurde, in SCLC getestet. DLL3 wird bei mehr als 80% der Patienten mit SCLC unabhängig vom Stadium des Krankheit exprimiert und nach dem potenziellen Zielprotein für die Behandlung auf Antikörperbasis in SCLC untersucht. Durch Targeting von DLL3 unter Verwendung von Tarlatamab führt das Engagement von Tumorantigen und CD3 zu einer zytotoxischen Synapsenbildung, wodurch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, Perforin und Granzyme aus aktivierten T-Zellen ausgelöst wird, was möglicherweise eine Apoptose resultiert. Das erste klinische Ergebnis von Tarlatamab wurde aus der DellPhi-300-Studie, Phase 1 Dosis Exploration Study, berichtet, die zeigte, dass eine bestätigte teilweise Reaktion in 23% der stark behandelten SCLC und 37% der Patienten eine Abnahme der Tumorbelastung zeigten. Die mediane Reaktionsdauer betrug 13,0 Monate (95% vertrauliches Intervall CI: 6,2 - 14,9 Monate), mittlere PFS von 3,7 Monaten und das mittlere OS 13,2 Monate. In der naiven SCLC-Studie von Naiver SCLC, der Studie von DellPhi-303, Phase-1b-Studie, die Tarlatamab + PD-L1-Inhibitor + Carboplatin und Etoposid kombiniert, werden die klinischen Wirksamkeit in der Frontlinie-Einstellung bewertet, die nur histologisch bestätigte, umfangreiche Krankheits-SCLC-Population (NCT05361395) enthalten.

Basierend auf früheren klinischen und präklinischen Ergebnissen, die ähnliche Krankheitsmerkmale zwischen transformiertem SCLC aus dem Adenokarzinom zeigten, das mit EGFR TKI mit de novo sclc behandelt wurde, soll diese Studie die klinische Wirksamkeit von Tarlatamab mit derzeit Standardbehandlung in transformiertem SCLC bewerten.