ATG/PTCy in Haplo-PBSCT, randomisiert, kontrolliert, multizentrisch (ATG/PTCy)

Die akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) ist das wichtigste Hindernis der haploidentischen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Haplo-HSCT) für die Behandlung von Patienten mit hämatologischen Malignomen. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden die Ergebnisse der Haplo-HSCT durch wirksame Prophylaxestrategien für aGvHD, wie z. B. in vivo T-Zell-Depletion (TCD) mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) oder Posttransplantations-Cyclophosphamid (PTCy) deutlich verbessert. .

Die Schemata zur Prophylaxe von GvHD auf der Basis von Kaninchen-Anti-Human-Thymozyten-Immunoglobin (ATG 10 mg/kg, Thymoglobin®, Genzyme Polyclonals S.A.S) verhinderten wirksam das Auftreten von Grad II-IV aGvHD mit einer Inzidenz von 33,4 %-46 %, Grad III- IV aGvHD 12%-14,9%, Die Reaktivierungsinzidenzen von Cytomegalovirus (CMV) und EB-Virus (EBV) waren jedoch aufgrund einer langsameren Immunrekonstitution höher (2-4). Die 100-Tage-KIs der CMV- und EBV-Virämie betrugen 61 %–64 % bzw. über 50 %. Obwohl ATG-basierte Therapien hervorragende Ergebnisse erzielt haben, sind die Inzidenzen von aGvHD und der Virusreaktivierung nach der Transplantation immer noch höher, was das Langzeitüberleben der Patienten beeinträchtigt.

Das Regime von PTCy zur Prävention von GvHD wurde 1999 von der St. Johns Hopkin's Group in Baltimore (1) entwickelt und hatte hervorragende Ergebnisse mit den CIs von 34 % Grad II-IV und 6 % Grad III-IV aGvHD am Tag 200 in Haplo-Knochenmarktransplantation (Haplo-BMT) (7). Die Inzidenz von Virus- und Pilzinfektionen bei Haplo-HSCT mit PTCy zur GvHD-Prophylaxe war viel geringer als bei ATG-basierten Regimen. Ruggeri A (8) et al. analysierten retrospektiv die Auswirkungen unterschiedlicher Stammzellquellen (BM vs. PBSC) auf die Transplantationsergebnisse bei Haplo-HSCT mit PTCy. Die Ergebnisse zeigten, dass BM mit einer geringeren Inzidenz von akuter GVHD der Grade II–IV und III–IV assoziiert war (21 % vs. 38 %, P ≤ 0,01; und 4 % gegenüber 14 %, P < 0,01, ), was durch die Studie von Bashey A et al. (9) weiter bestätigt wurde. Diese Daten zeigten, dass das PTCy-Regime bei der GvHD-Prophylaxe mit PBSC-Transplantat im Vergleich zu BM-Transplantat bei Haplo-HSCT nicht die gleichen Wirkungen hat.

Ein neuartiges Regime, bestehend aus einer niedrigen ATG-Dosis (5 mg/kg) und einer niedrigen PTCy-Dosis (eine Dosis PTCy, 50 mg/kg) zur GvHD-Prophylaxe bei Haplo-PBSCT für Patienten mit hämatologischen Malignomen, wurde entwickelt das Risiko einer aGvHD verringern und die Inzidenz einer Virusreaktivierung verringern. Eine prospektive klinische Studie der Phase II (Clinicaltrials.org NCT03395860) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von niedrig dosiertem ATG, gefolgt von niedrig dosiertem PTCy, als GvHD-Prophylaxe zu bewerten. Zweiunddreißig Patienten, bei denen hämatologische Malignome diagnostiziert wurden, wurden in diese Studie aufgenommen. Mit Ausnahme von drei Patienten erhielten alle Patienten myeloablative Konditionierungsschemata. Die kumulativen Inzidenzen (KIs) der akuten GvHD der Grade II–IV und III–IV betrugen 19,4 % (95 % KI, 5,5–33,3 %). bzw. 6,9 % (95 % KI 0–16,3 %) bis Tag 100. Die 1-Jahres-Rezidivwahrscheinlichkeit betrug 25,1 % (95 %-KI, 7,3–42,9 %). Die Ein-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) betrugen 59 % (95 % KI, 33,3 % - 84,7 %). und 78,4 % (95 % KI, 63 % - 93,8 %), bzw. Die KIs der CMV-Reaktivierung und EBV-Reaktivierung bis Tag 180 betrugen 37,5 % (95 % KI, 19,8–55,2 %). und 40,6 % (95 % KI, 22,6–58,6 %), bzw. Die Ergebnisse legten nahe, dass niedrig dosiertes ATG mit niedrig dosiertem PTCy als GvHD-Prophylaxe bei Haplo-PBSCT eine vielversprechende Aktivität aufwies. Eine prospektive randomisierte Studie ist erforderlich, um die Wirksamkeit dieses Regimes mit ATG-basierten oder PTCy-basierten Regimen in der Haplo-PBSCT zu vergleichen.