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Phase-I-Studie zur huA33 Plus-Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

3. Oktober 2022 aktualisiert von: Ludwig Institute for Cancer Research

Phase-I-Studie mit huA33 Plus 5-Fluorouracil (5-FU), Leucovorin und Oxaliplatin bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Obwohl sich die Behandlung von metastasiertem Darmkrebs in den letzten Jahren erheblich verbessert hat, stellt er nach wie vor ein erhebliches Gesundheitsproblem dar und stellt in den Vereinigten Staaten von Amerika die häufigste Krebserkrankung dar. Auf der Suche nach neuen Therapien wurden monoklonale Antikörper entwickelt, die gezielt auf menschliche Darmkrebszellen abzielen. huA33 ist ein Antikörper, der mit dem A33-Antigen reagiert, das von Darmkrebs produziert wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung des huA33-Antikörpers das Wachstum von Tumorzellen, die das spezifische Antigen produzieren, verzögern kann. Oxaliplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) sind zytotoxische Wirkstoffe, die als Standardbehandlung bei metastasiertem Darmkrebs gelten. Leucovorin (Folinsäure) ist ein Vitamin, das die Wirkung von 5-FU verstärkt. Geeignete Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs erhalten zwölf Wochen lang wöchentlich 10 mg/m2 huA33 als intravenöse (IV) Infusion. Ab Studientag 15 (Woche 3) werden 10 Wochen lang alle 2 Wochen 5-FU, Leucovorin und Oxaliplatin verabreicht. Die Patienten werden wöchentlich auf Toxizität untersucht. Jede Woche werden Blutproben zur hämatologischen und serumbiochemischen Analyse sowie zur Bestimmung menschlicher Anti-Human-Antikörper (HAHA) entnommen. Bei Patienten mit messbarer Erkrankung werden die Tumoren durch den entsprechenden Scan zu Studienbeginn und am Ende des dreizehnwöchigen Zyklus beurteilt. Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit von huA33 + 5-FU + Leucovorin + Oxaliplatin. Das sekundäre Ziel besteht darin, die Immunogenität von huA33 bei Gabe in Kombination mit 5-FU plus Leucovorin und Oxaliplatin zu messen und Tumorreaktionen zu dokumentieren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Zweck der Forschungsstudie:

huA33 ist ein Antikörper, der mit dem A33-Antigen reagiert, das von Darmkrebs produziert wird. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Anwendung des huA33-Antikörpers das Wachstum von Tumorzellen, die das entsprechende Antigen produzieren, verzögern kann.

Oxaliplatin und 5-FU sind zytotoxische Wirkstoffe, die als Standardbehandlung bei metastasiertem Darmkrebs gelten. Leucovorin ist ein Vitamin, das die Wirkung von 5-FU verstärkt.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Kombination huA33 plus Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin sicher ist und welche Nebenwirkungen auftreten.

Beschreibung der Forschungsverfahren:

Der erste Schritt besteht darin, festzustellen, ob Patienten zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind oder nicht. Dabei geht es neben den notwendigen allgemeinen Blutuntersuchungen und Röntgenuntersuchungen auch um Untersuchungen im Hinblick auf einige besondere Anforderungen:

  • Drei Stuhltests, um festzustellen, ob das Blut positiv ist.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Wenn Patienten schon einmal mit ähnlichen Substanzen wie huA33 behandelt wurden, muss eine Blutprobe auf Antikörper untersucht werden, die möglicherweise gegen huA33 entstanden sind.

Nachdem die Eignung festgestellt wurde, wird huA33 einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30 Minuten in einer Dosis von 10 mg/m2 intravenös verabreicht. Ab dem 15. Tag werden alle zwei Wochen Oxaliplatin, 5-FU und Leucovorin verabreicht. Oxaliplatin und Leucovorin werden als Infusionen über 2 Stunden verabreicht. Anschließend erhalten die Patienten eine Bolusinfusion von 5-FU intravenös, gefolgt von einer Infusion von 5-FU über 22 Stunden.

Die Dosen von Oxaliplatin betragen 85 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2, 400 mg/m2 5-FU als Bolusinfusion und 600 mg/m2 als Dauerinfusion. Ein vollständiger Behandlungszyklus besteht aus 12 wöchentlichen Behandlungstagen.

Vor dem ersten Behandlungstag und vor jeder Therapie erhalten die Patienten ein Gespräch mit ihrem Arzt und eine körperliche Untersuchung. Wöchentlich und vor Beginn der Behandlung werden Standardblutuntersuchungen sowie spezielle Blutuntersuchungen zur Messung einer möglichen Reaktion des Immunsystems auf den huA33-Antikörper durchgeführt. Die zu entnehmende Blutmenge beträgt während eines Studienzyklus 20–30 ml.

Zu Beginn und in der 13. Woche, die als erster Tag des nächsten Zyklus gilt, werden Röntgenaufnahmen und/oder CT-Scans zur Messung des Ausmaßes der Erkrankung durchgeführt. Patienten können diese Behandlung bis zu 2 Zyklen lang fortsetzen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Frankfurt, Deutschland, 60488
        • Krankenhaus Nordwest
  • Schweiz
      • Zurich, Schweiz, CH-8091
        • Universitaetsspital Zuerich

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Patienten können sich einschreiben, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Metastasierter Darmkrebs.
  2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener Darmkrebs.
  3. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 4 Monaten.
  4. Nicht mehr als 2 verschiedene Vorbehandlungsschemata.
  5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

  6. Innerhalb der 2 Wochen vor der ersten huA33-Dosis wurden folgende wichtige Laborparameter ermittelt:

    Laborparameterbereich

    • Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10E9/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 150 x 10E9/L
    • Serumbilirubin ≤ 2 mg/dl
    • Kreatinin-Clearance >50 ml/min
  7. Alter ≥ 18 Jahre.
  8. Kann und willens sein, eine gültige schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden aus einem der folgenden Gründe von der Studie ausgeschlossen:

  1. Unbehandelte aktive metastatische Erkrankung des Zentralnervensystems, definiert als neue oder sich vergrößernde Läsionen im CT oder MRT.
  2. Operation oder Strahlentherapie von Hirnmetastasen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten huA33-Dosis.
  3. Metastasierende Erkrankung, die > 50 % des Lebervolumens betrifft.
  4. Andere schwere Erkrankungen, z. B. schwere Infektionen, die Antibiotika erfordern, Blutungsstörungen.
  5. Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe).
  6. Vorherige Behandlung mit Oxaliplatin.

  7. Vorherige Behandlung mit monoklonalem huA33-Antikörper oder Antikörperfragment.

    A. Positiver huA33-HAHA-Titer – definiert als mehr als 3 Standardabweichungen über dem mittleren Patientennormalbereich gemäß Biacore-Analyse.

  8. Begleitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind zulässig.
  9. Bekannte HIV-, Hepatitis-B- oder C-Positivität.
  10. Geistige Beeinträchtigung, die die Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung und zur Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen kann.
  11. Mangelnde Verfügbarkeit des Patienten für klinische und labortechnische Nachuntersuchungen.
  12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosierung.
  13. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  14. Frauen im gebärfähigen Alter: Weigerung oder Unfähigkeit, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: huA33-Antikörper plus Chemotherapie

huA33 wurde 12 Wochen lang einmal wöchentlich in einer Dosis von 10 mg/m2 über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös verabreicht.

Beginnend am 15. Tag und weiterhin alle zwei Wochen wurden außerdem Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin verabreicht.

Oxaliplatin und Leucovorin wurden als Infusionen über 2 Stunden verabreicht. Anschließend erhielten die Patienten eine Bolusinfusion von 5-FU intravenös, gefolgt von einer Infusion von 5-FU über 22 Stunden.

Die Dosen von Oxaliplatin betrugen 85 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2, 400 mg/m2 5-FU als Bolusinfusion und 600 mg/m2 als kontinuierliche Infusion.

Ein vollständiger Behandlungszyklus umfasste 12 Wochen. Patienten hatten Anspruch auf einen zusätzlichen Zyklus, wenn keine dosislimitierende Toxizität (DLT), keine Immunogenität (humane Anti-Human-Antikörper huA33 {HAHA}) und keine Krankheitsprogression vorlag.
Arzneimittel: Oxaliplatin
Oxaliplatin wurde mit 85 mg/m2 am zweiten Tag jedes zweiwöchigen Behandlungsschemas verabreicht.
Andere Namen:
  • Eloxatin
Arzneimittel: 5-Fluoruracil
Die 5-FU-Dosis betrug 400 mg/m2 als intravenöser Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion mit 600 mg/m2 über 22 Stunden an Tag 2 und Tag 3 jeder zweiwöchigen Behandlung.
Andere Namen:
  • 5-FU
Arzneimittel: Leucovorin
Leucovorin wurde in einer Dosis von 200 mg/m2 an Tag 2 und Tag 3 jeder zweiwöchigen Behandlung verabreicht.
Andere Namen:
  • Folinsäure
Arzneimittel: huA33
huA33 wurde einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 30 Minuten in einer Dosis von 10 mg/m2 intravenös verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit gemessen an der Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), TEAEs Grad 3, TEAEs mit Todesfolge, behandlungsbedingten TEAEs und schwerwiegenden TEAEs bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.
Zeitfenster: bis zu 26 Wochen
Die Patienten wurden wöchentlich auf Toxizität untersucht. Jede Woche wurden Blutproben für hämatologische und serumbiochemische Analysen entnommen. Alle unerwünschten Ereignisse, die nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung auftraten, wurden im Fallberichtsformular dokumentiert. Die Toxizität wurde gemäß der CTCAE-Skala des National Cancer Institute (Version 3.0) bewertet. Alle UEs wurden mithilfe des Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 13.1 kodiert und nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) und bevorzugtem Begriff klassifiziert. Bei behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) handelt es sich um alle unerwünschten Ereignisse, die nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auftreten oder sich verschlimmern.
bis zu 26 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Immunogenität von huA33, gemessen anhand der Anzahl der Patienten mit humanen Anti-Human-Antikörpern (HAHA), wenn huA33 zusammen mit Oxaliplatin und 5-FU plus Leucovorin bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs verabreicht wird.
Zeitfenster: bis zu 26 Wochen
Serumproben wurden zu Studienbeginn und vor jeder Verabreichung von huA33 entnommen. Die Proben wurden mittels Oberflächenplasmonresonanztechnologie unter Verwendung eines BIACORE 2000-Instruments analysiert. Alle Seren wurden am Ende der Studie analysiert. Patientenserum galt als HAHA-positiv, wenn der Wert der Reaktionseinheit (RU) bei einer Serumverdünnung von 1:100 einen Grenzwert überschritt, der als mittlerer RU-Basiswert zwischen Patienten + 3x der Standardabweichung (SD) der negativen Kontrollseren definiert ist eine Serumverdünnung von 1:100. Die Ergebnisse wurden entweder als positiv oder negativ gemeldet.
bis zu 26 Wochen
Tumorreaktion bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die huA33, Oxaliplatin und 5-FU plus Leucovorin erhalten.
Zeitfenster: bis zu 26 Wochen

Das Ansprechen des Tumors wurde gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) beurteilt (Therasse P et al. J Natl Cancer Inst 92: 205-216 2000) zu Studienbeginn und am Ende jedes Zyklus.

Gemäß RECIST wurden Zielläsionen wie folgt kategorisiert: vollständige Remission (CR): Verschwinden aller Zielläsionen; Teilreaktion (PR): ≥ 30 % Abnahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; Progressive Erkrankung (PD): ≥ 20 % Anstieg der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen; stabile Erkrankung (SD): kleine Veränderungen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen.
bis zu 26 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Ludwig Institute for Cancer Research

Ermittler

  • Hauptermittler: Christoph Renner, MD, Universitätsspital Zürich, Switzerland
  • Hauptermittler: Alexander Knuth, MD, Universitätsspital Zürich, Switzerland
  • Hauptermittler: Elke Jäger, MD, Krankenhaus Nordwest, Germany

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. April 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

8. November 2006

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Oktober 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Oktober 2022

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LUD2003-005

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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