Eine Phase-I/II-Studie zu Cisplatin und Bestrahlung in Kombination mit Sorafenib bei Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein durch Biopsie nachgewiesenes Epithelkarzinom des Gebärmutterhalses, T1B-3B, N0/1, M0 mit sichtbarer oder tastbarer Erkrankung und eine Entscheidung für eine radikale Behandlung mit Strahlentherapie und gleichzeitiger Cisplatin-Chemotherapie (RT-CT) haben.
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2 (Karnofsky>=60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten > 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
  • Blutplättchen > 100.000/μl
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin Innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <=2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin Innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, oder
  • Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert
• Keine vorherige Behandlung von Gebärmutterhalskrebs.
• Die Auswirkungen von Sorafenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Obwohl eine radikale RT-CT bei Gebärmutterhalskrebs nicht mit dem Überleben eines sich entwickelnden Fötus vereinbar ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studie und für die Dauer der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Keine aktive Malignität an einer anderen Stelle.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen gleichzeitig oder innerhalb von 4 Wochen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten. Patienten, die zuvor einem Raf-Kinase-Inhibitor ausgesetzt waren, sind ausgeschlossen
• Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck von 140 mmHg oder höher oder diastolischer Blutdruck von 90 mmHg oder höher) sind nicht förderfähig.
• Patienten mit Erkrankungen, die ihre Fähigkeit zum Schlucken von Sorafenib-Tabletten beeinträchtigen, sind ausgeschlossen (z. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, die dazu führen, dass keine oralen Medikamente eingenommen werden können oder eine IV-Ernährung erforderlich ist, frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen, oder aktive Magengeschwüre).
• Blutungsstörungen. Patienten dürfen keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Prophylaktische Antikoagulation (z. niedrig dosiertes Warfarin) von venösen oder arteriellen Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Anforderungen für PT, INR oder PTT erfüllt sind.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose ausgeschlossen werden und weil sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Diese Patienten wären nicht für eine radikale RT-CT bei Gebärmutterhalskrebs geeignet, sondern würden stattdessen zur Linderung behandelt.
• Patienten mit interkurrenter Herzfunktionsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen, sind ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit einer Vorgeschichte von ischämischer Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Sorafenib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen hat, wie die groben fetalen Missbildungen und Auswirkungen auf das embryofetale Überleben zeigten, die in Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten beobachtet wurden. Da nach der Behandlung der Mutter mit Sorafenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Sorafenib behandelt wird.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Sorafenib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Eine Entscheidung zur Behandlung mit Becken- und paraaortaler Strahlentherapie mit erweitertem Feld, insbesondere in Fällen, in denen sich das paraaortale Feld kranial bis zum Wirbelzwischenraum L3-4 erstreckt.