Phase-I/II-Studie zu Lapatinib in Kombination mit Oxaliplatin und Capecitabin bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien

1. 18 Jahre oder älter.

2. Eine Frau ist berechtigt, an der Studie teilzunehmen, wenn sie:

   • Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die:
   • Hatte eine Hysterektomie oder
   • Hatte eine bilaterale Oophorektomie (Ovarektomie) oder
   • Hatte eine bilaterale Tubenligatur oder
   • Gilt als postmenopausal (definiert als amenorrhoisch für mehr als oder gleich 1 Jahr).
   • Sie sind im gebärfähigen Alter, haben beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und stimmen ab 2 Wochen vor der Einschreibung und bis zum Besuch nach dem Studium einer der folgenden Bedingungen zu:
   • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
   • Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder mit Gestagen allein (bei Einnahme über weniger als 3 Zyklen muss eine Ersatzmethode angewendet werden)
   • Injizierbares Gestagen
   • Implantate von Levonorgestrel
   • Östrogener Vaginalring
   • Perkutane Verhütungspflaster
   • Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
   • Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor der Aufnahme des weiblichen Probanden in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diesen Probanden
   • Doppelbarriere-Methode: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) plus Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen)
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.
4. Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung.
5. Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dl (5 nmol/l), sofern klinisch stabil.
6. Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mm^3 (1,5 x 109/L).
7. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 50 ml/min.
8. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,25-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN).
9. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich dem 2-fachen ULN. Für Personen mit Lebermetastasen: AST oder ALT kleiner oder gleich dem Fünffachen des ULN.

10. LVEF größer oder gleich 50 % oder größer oder gleich LLN für die Einrichtung, basierend auf Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).

    Spezifisch für Phase I:

11. Rezidivierender, fortgeschrittener oder metastasierender Krebs, der bekanntermaßen möglicherweise auf die Behandlung mit Fluorpyrimidinen oder Oxaliplatin anspricht. Beispiele hierfür sind Magen-Darm-Tumoren, HER2 (ErbB2)-positiver Brustkrebs und Lungenkrebs.
12. Sie haben weniger als oder gleich 3 vorherige Chemotherapien ohne Beckenbestrahlung oder weniger oder gleich 2 vorherige Chemotherapien erhalten, wenn Sie eine Beckenbestrahlung erhalten haben.

13. Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm^3 (75 x 109/L).

    Spezifisch für Phase II:

14. Histologisch bestätigtes, messbares fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC, das zuvor im metastasierten Zustand unbehandelt blieb oder mehr als 6 Monate nach einer Oxaliplatin-haltigen adjuvanten Therapie erfolgte.
15. Für die Biomarkeranalyse muss archiviertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe verfügbar sein.
16. Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000/mm^3 (100 x 109/L).

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frau.
2. Vorherige Resektion des Dünndarms.
3. Hirnmetastasen, die eine zusätzliche Behandlung erfordern.
4. Aufgrund des medizinischen Gesprächs, der körperlichen Untersuchung oder der Screening-Untersuchungen medizinisch nicht für die Studie geeignet.
5. Einnahme von Medikamenten, die auf der Liste der verbotenen Medikamente stehen (siehe Abschnitt 9.2).
6. Vorgeschichte einer Arzneimittel- oder anderen Allergie, die nach Ansicht des Prüfers eine Kontraindikation für die Teilnahme darstellt.
7. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienmedikamenten verwandt sind. Dazu gehören andere Anilinoquinazoline wie Gefitinib [Iressa] oder Erlotinib [Tarceva]. Der Proband wurde in den letzten vier Wochen mit einem Prüfpräparat behandelt.
8. Behandlung mit einer biologischen, zytotoxischen, Strahlen- oder Hormontherapie (außer zur Empfängnisverhütung oder Ersatztherapie) innerhalb von vier Wochen. Eine Behandlung mit Hormonen mit kurzen Halbwertszeiten ist bis zu 1 Woche vor der Studienbehandlung nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von GSK zulässig.
9. Größere Operation innerhalb der letzten zwei Wochen, es sei denn, der Prüfer hat sich nach Meinung des Prüfarztes ausreichend erholt, um mit der Studienbehandlung beginnen zu können.
10. Physiologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
11. Sie erhalten gleichzeitig eine Coumadin-Therapie. In der Studie sind Minidosen von Coumadin zur Aufrechterhaltung von Kathetern (0,5 bis 1,0 mg/Tag) und andere Antikoagulationstherapien zulässig. Bei Probanden, die Coumadin in Minidosis erhalten, muss die Prothrombinzeit (PT) bzw. das International Normalized Ratio (INR) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des 1,2-fachen ULN liegen.
12. Vorgeschichte von unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, Arrhythmien oder Herzinsuffizienz.

13. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) größer als 450 ms.

    Spezifisch für Phase I:

14. Verbleibende Chemotherapie-bedingte Toxizität von mindestens Grad 2, bei der klinisch davon ausgegangen wird, dass sie durch das Behandlungsschema wahrscheinlich verschlimmert wird.

    Speziell für Phase II (Änderung geschrieben nach Abschluss von Phase 1):

15. Sie haben derzeit eine aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder einer stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Beurteilung durch den Prüfer).