Entwicklung genetischer Bildung zur Raucherentwöhnung

Hintergrund. Die Reduzierung des Zigarettenrauchens bei Erwachsenen ist ein wichtiges Ziel der öffentlichen Gesundheit. Obwohl die Zielprävalenz des Rauchens bei Erwachsenen bis 2010 < 12 % beträgt (DHHS 2000), gehen aktuelle Schätzungen davon aus, dass derzeit 20,8 % oder 45,3 Millionen Erwachsene rauchen (CDC, 2007). Schätzungsweise 44,2 % der Raucher haben in den letzten 12 Monaten mindestens einen Tag lang versucht, mit dem Rauchen aufzuhören (CDC, 2007), doch < 10 % der Raucher, die versuchen, mit dem Rauchen aufzuhören, bleiben abstinent (Benowitz, 2008). Selbst bei intensiver Behandlung sind nur 11-20 % der Raucher für 6 Monate abstinent (Sutherland, 2003). Rauchen führt auch zu einer enormen wirtschaftlichen Belastung, mit Kosten für die Gesundheitsfürsorge und Produktivitätsverluste in Höhe von insgesamt etwa 167 Milliarden US-Dollar pro Jahr (CDC, 2008). Eine Einschränkung der derzeitigen Behandlungsrichtlinien ist ein Mangel an Spezifität für einzelne Raucher. Der Abschluss der Sequenzierung des menschlichen Genoms und der derzeitige Fokus auf Genomik (Collins, Green, Guttmacher & Guyer, 2003) bieten eine beispiellose Gelegenheit, die biologischen Verhaltensfaktoren zu untersuchen, die das Rauchen beeinflussen. Diese Forschung wird zu einer individualisierten Behandlung beitragen, indem sie ein besseres Verständnis der Auswirkungen genetischer, psychologischer und umweltbedingter Faktoren und ihrer Wechselwirkung auf den Beginn, das Aufrechterhalten, das Aufhören und den Rückfall des Rauchens ermöglicht (Lerman, Schnoll & Munafo, 2007; Morgan et al., 2003; Swan et al., 2003). Sowohl Kandidatengenstudien zur Identifizierung spezifischer Gene, die das Rauchen beeinflussen, als auch pharmakogenomische Studien, die die Auswirkungen ausgewählter Gene auf das Ansprechen auf die Behandlung untersuchen, tragen zu einem wachsenden Wissensbestand über genetische Einflüsse auf das Rauchen bei. Das erwartete Ergebnis dieser Studien wird die Möglichkeit sein, Art, Dosis und Dauer der Behandlung basierend auf den Genotypen von Rauchern (Lerman, Schnoll & Munafo) zu individualisieren. Letztendlich besteht das langfristige Ziel dieser Forschung darin, Rückfälle zu verringern und eine nachhaltige Abstinenz zu fördern.

Das genetische Aufklärungs- und Rauchermodell bietet einen Rahmen für die Untersuchung von Variablen, die möglicherweise die Art und Weise beeinflussen, wie Raucher auf Informationen reagieren über: (a) genetische Beiträge zum Rauchen und (b) das Potenzial für eine genetisch informierte Entwöhnungsbehandlung. Basierend auf der sozial-kognitiven Theorie und dem Common Sense Model (CSM) (Cervone, 2004; Brownlee, Leventhal & Leventhal, 2000) schlägt das genetische Aufklärungs- und Rauchmodell vor, dass die genetische Aufklärung die mentalen Vorstellungen und Einschätzungen der Raucher über Genetik und Genetik beeinflussen wird Rauchen zusätzlich zu ihren rauchbezogenen Verhaltensweisen und affektiven Reaktionen.

Da die genetisch informierte Entwöhnungsbehandlung Teil der Forschung und klinischen Versorgung wird, benötigen Raucher ein gewisses Maß an genetischer Kompetenz, um fundierte Entscheidungen treffen zu können (McInerney, 2002; Shields, Lerman & Sullivan, 2004). Es gibt eine wachsende Zahl wissenschaftlicher Erkenntnisse, die ein Aufklärungsprogramm über genetische Beiträge zum Rauchen und das Potenzial für eine genetisch informierte Entwöhnungsbehandlung leiten können. Epidemiologische Zwillingsstudien unterstützen durchweg eine genetische Ursache für das Rauchen, wobei geschätzte 56 % der Varianz für den Beginn des Rauchens und 67 % für das Fortschreiten zur Nikotinabhängigkeit auf additive genetische Effekte zurückzuführen sind (Sullivan und Kendler, 1999). Ergebnisse aus mehreren genomweiten Scans mit Kopplungsanalyse haben die Chromosomen 1, 2, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 14, 17, 18 und 21 als mögliche Anfälligkeitsorte für mit dem Rauchen in Verbindung stehende Gene identifiziert (Li, Cheng, Ma & Swan, 2003; Li, Ma & Beuten, 2004). Mehrere Kandidatengene für die Erblichkeit des Rauchens wurden identifiziert, darunter Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren (nAChRs), Dopaminrezeptoren (DRD2 und DRD4) und Transporter (SLC6A3)-Gene, das Catechol-o-Methyl-Transferase (COMT)-Gen, der mu-Opioidrezeptor (OPRM1)-Gen und das Serotonin-Transporter (5-HTT)-Gen (Lerman, Schnoll & Munafo, 2007; Schnoll, Johnson & Lerman, 2007). Polymorphismen von CYP2A6, einem Cytochrom-P450-Enzym, spielen eine wichtige Rolle bei der Inaktivierung von Nikotin zu seinem Metaboliten Cotinin (Messina, Tyndale & Sellers, 1997; Benowitz, 2008).

Spezifische Ziele. Das primäre spezifische Ziel besteht darin, die Auswirkungen der Versuchsgruppe mit der Aufmerksamkeitskontrollgruppe auf rauchbezogene mentale Repräsentationen, Bewertungen, Verhaltensweisen und affektiven Reaktionen im Laufe der Zeit zu vergleichen. Das primäre Ziel wird durch ein randomisiertes, längsschnittliches Zwei-Gruppen-Design mit wiederholten Messungen erreicht, um die direkten Auswirkungen der Intervention auf rauchbezogene mentale Repräsentationen, Bewertungen, Verhaltensweisen und affektiven Reaktionen zu bestimmen.

Das sekundäre Ziel ist zu untersuchen, ob Persönlichkeitsmerkmale (Merkmal negative Affektivität und Neugier) und das Bildungsniveau die Auswirkungen des genetischen Bildungsprogramms auf rauchbezogene mentale Repräsentationen, Bewertungen, Verhaltensweisen und affektiven Reaktionen moderieren.

Das sekundäre Ziel wird mit multipler und logistischer Regression erreicht, um festzustellen, ob Persönlichkeitsmerkmale und Bildungsniveau die Auswirkungen der Intervention auf die identifizierten rauchbezogenen Ergebnisse moderieren.

Methoden. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder der Versuchs- oder der Aufmerksamkeitskontrollgruppe zugeteilt. Die Gruppen werden nach Geschlecht und Anzahl der pro Tag gerauchten Zigaretten unter Verwendung einer stratifizierten Randomisierung (Friedman, Furberg & DeMets, 1996) ausbalanciert. Alter und Ausgangsdaten für wichtige Studienvariablen werden als Kovariaten behandelt.

Die experimentelle Gruppe, die als Genetic Education Session (GES)-Gruppe bezeichnet wird, erhält eine Schulung über zwei mit dem Rauchen zusammenhängende Genotypen, DRD2 und CYP2A6. Der Inhalt der ersten GES-Sitzung ist grundlegende Genetik und umfasst Konzepte und Terminologie, die Auswirkungen des Humangenomprojekts auf die Gesundheitsversorgung und die Verwendung genetischer Beratung und Tests. Der Inhalt der zweiten GES-Sitzung ist Forschung über Rauchen und Genetik. Der Inhalt konzentriert sich auf die multifaktorielle Natur des Rauchens; Forschungsergebnisse über genetische Beiträge zum Rauchen, insbesondere für die Kandidaten-Genotypen DRD2 und CYP2A6; und potenzielle Anwendungen dieser Forschung für die Entwöhnungsbehandlung, einschließlich rechtlicher, ethischer und sozialer Implikationen der Genotypisierung. Um einen Aufmerksamkeits-Placebo-Effekt zu kontrollieren (Meltzoff, 1998), erhält die Kontrollgruppe Informationen über Ernährungsrichtlinien, wie sie vom US-Landwirtschaftsministerium (USDA) und der FDA festgelegt wurden. Die Aufmerksamkeitskontrollgruppe wird als Gruppe der Ernährungserziehungssitzung (NES) bezeichnet. Der Inhalt der NES-Sitzungen eins und zwei zielt darauf ab, Ernährungs- und Lebensmittelsicherheitsrichtlinien zu verstehen und anzuwenden. Nach den genetischen oder Ernährungsschulungssitzungen erhalten beide Gruppen eine kognitiv-behaviorale Standardintervention zur Raucherentwöhnung mit NRT in Form eines transdermalen Nikotinpflasters (TN). Diese Intervention wird als Standardsitzung zur Raucherentwöhnung (SSC) bezeichnet. Der SSC-Inhalt konzentriert sich auf: (a) die Art der Nikotinsucht; (b) Anwendung von Selbstveränderungsstrategien in Form von Selbstüberwachung, Stimulusidentifikation und -kontrolle, Stressbewältigung und Rückfallprävention; und (3) Verwendung von Nikotinersatz zur Behandlung von Verlangen und Entzugserscheinungen. Die SSC-Sitzungen bestehen aus vier 2-stündigen Gruppenberatungssitzungen und einem anschließenden Telefonanruf nach der letzten Sitzung. Die Intervention erfolgt über einen Zeitraum von 5 Wochen nach dem GES oder NES. Die Teilnehmer erhalten eine 6-wöchige Versorgung mit TN-Pflastern in den folgenden Dosierungen: 21 mg/24 Stunden für 4 Wochen und 14 mg/24 Stunden für 2 Wochen (Fiore Jaen, Baker al., 2008). Während der SSC-Sitzungen 2-3 wird eine 1-Wochen-Versorgung mit Pflastern verteilt, während der 4. Sitzung eine 2-Wochen-Versorgung Woche 7. Die Teilnehmer werden ermutigt, für die letzten zwei Wochen eines 8-wöchigen TN-Kurses eine zweiwöchige Lieferung der 7-mg/24-Stunden-Pflaster zu kaufen. Sie haben auch die Möglichkeit, eine Kombinationstherapie zu verwenden, wie in der Leitlinie von 2008 empfohlen, um die TN mit anderen NRT (Kaugummi, Spray, Inhalator) oder Bupropion-SR zu ergänzen. Diese Option wird zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung erläutert, damit die Teilnehmer vor dem SSC ihren Hausarzt aufsuchen können, um verschreibungspflichtige Medikamente (Nikotinspray oder -inhalator oder Bupropion-SR) zu erhalten. Es werden Daten zur Verwendung von TN allein oder in den empfohlenen Kombinationen erhoben. CO-Messungen der ausgeatmeten Luft werden bei jeder Sitzung als Feedback/Motivation für die Teilnehmer durchgeführt. Die CO-Messung von Sitzung 1 wird als Basis-CO-Daten verwendet.

Datensammlung. Die Datenerhebung in Form von Selbstberichtsfragebögen erfolgt zu vier Zeitpunkten, Zeit 1 bis Zeit 4 (T1-T4). Auf die Sammlung von Grundliniendaten (T1) folgt die Randomisierung in die Versuchs- oder Kontrollgruppe. T2-Daten werden in zwei Teilen (T2a&b) gesammelt, um anfängliche Post-Interventionsdaten für Variablen zu erhalten, die sich auf jede dieser Sitzungen beziehen: T2a wird am Ende der Schulungssitzungen (GES oder NES) und T2b wird am Ende auftreten die SSC-Sitzungen (d. h. 6 Wochen). T2a-Fragebögen werden am Ende dieser Sitzungen verteilt und zu Beginn des SSC (Woche 3) zurückgeschickt. T2b-Fragebögen werden am Ende des SSC verteilt. Fragebögen werden bis Woche 8 per frankierter Post zurückgeschickt. Gegebenenfalls werden die Teilnehmer bei der telefonischen Nachbereitung daran erinnert. Zwölf Wochen und 6 Monate nach dem Ende des SSC werden zwei zusätzliche Datenerhebungen (T3-T4) stattfinden. Die T3-T4-Daten bestehen aus Selbstberichtsfragebögen und persönlicher Messung des ausgeatmeten Luft-CO mit Speichel-Cotinin-Verifizierung der Abstinenz für Teilnehmer, die keine NRT verwenden und deren CO-Messung < 8-10 ppm beträgt (Benowitz et al., 2002).

Datenanalyse. Vorläufige Analysen der abhängigen Variablen umfassen Häufigkeitsverteilungen zur Suche nach Ausreißern, deskriptive Statistiken und Diagramme zur Bewertung der Normalität sowie bivariate Streudiagramme zur Bewertung der Linearität von Beziehungen zwischen Studienvariablen. Statistische Methoden zum Umgang mit Nichtnormalität, wie etwa Transformationen der Rohdaten, können vor der Analyse eingesetzt werden. Für alle Skalen werden Zuverlässigkeitskoeffizienten der internen Konsistenz geschätzt. Alle Primäranalysen basieren auf einem Intent-to-treat-Paradigma. Die Daten jedes Teilnehmers werden gemäß seiner randomisierten Zuordnung analysiert, unabhängig davon, ob er alle Interventionssitzungen abgeschlossen hat. Der Analyseplan wird durchgeführt, um methodische Probleme auszuarbeiten, aber da es sich nicht um eine vollwertige Studie handelt, werden zum 05.05. keine signifikanten Ergebnisse erwartet eben. Für Signifikanztests wird ein liberaleres Niveau von 0,10 verwendet, und der Schwerpunkt wird auf deskriptive Statistiken und die Schätzung von Effektgrößen gelegt.

Für Ziel 1 wird der primäre Endpunkt der durchschnittlichen Veränderung im Laufe der Zeit relativ zum Ausgangswert für die Versuchs- und Kontrollgruppen unter Verwendung der Generalized Estimating Equations (GEE)-Methodik (Laing & Zeger, 1986) verglichen. Ein Modell wird angepasst, das Terme enthält, um die Auswirkungen der Intervention und der Zeit zu testen, wobei es für die Ausgangswerte, das Alter und die gerauchte Menge kovariiert. Ein Interaktionsterm wird ebenfalls aufgenommen, um zu testen, ob die Änderungsrate über die Zeit für beide Gruppen gleich ist. Wenn aufgrund der relativ geringen Anzahl von Kohorten pro Gruppe in der Pilotstudie Schwierigkeiten bei der Implementierung von GEE auftreten, kann das Modell zu einer Querschnittsanalyse vereinfacht werden, wobei Personen zu jedem Zeitpunkt in Kohorten verschachtelt sind.

Für Ziel 2 werden multiple und logistische Regression verwendet, um die Ergebnisvariablen aus den unabhängigen Variablen vorherzusagen, und Moderationstests werden gemäß den von Baron & Kenny (1986) beschriebenen Verfahren durchgeführt.