Eine Dosistitration von Droxidopa bei Patienten mit Rückenmarksverletzung

Personen mit Rückenmarksverletzungen (SCI) sind aufgrund einer teilweisen bis vollständigen Unterbrechung der sympathischen Bahnen vom Hirnstamm zum kardiovaskulären System anfällig für Blutdruck-Dysregulation einschließlich Hypotonie, die sich während der Orthostase verschlimmert. Es ist allgemein bekannt, dass orthostatische Hypotonie (OH) den Rehabilitationsprozess während der akuten Phase einer Querschnittlähmung behindert, aber auch die Wiedererlangung der Unabhängigkeit und Aktivität bei Personen mit chronischer Querschnittlähmung behindern kann. Überraschenderweise gibt es nur wenige Berichte über die Verwendung und Wirksamkeit eines Alpha-Rezeptor-Agonisten (Midodrin-Hydrochlorid), um den Blutdruck bei Personen mit Tetraplegie wieder auf ein normaleres Niveau zu bringen. Unsere Gruppe hat kürzlich über eine Normalisierung des Blutdrucks im Liegen mit einer relativ niedrigen Dosis des Stickoxid-Synthase-Inhibitors (NOSi), Nitro-L-Arginin-Methylester (L-NAME), berichtet. Zusätzlich zu einem Alpha-Agonisten und einem NOSi kann die Verwendung eines Vorläufers von Norepinephrin (NE), Droxidopa, sicher und wirksam für die Behandlung von orthostatischer Hypotonie in einem menschlichen SCI-Modell sein.

Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksteigernde Wirkung von 3,4-threo-Dihydroxyphenylserin (Droxidopa) unabhängig vom Zentralnervensystem in menschlichen Modellen von neurologischem OH durch Umwandlung in Norepinephrin (NE) in neuronalem und nicht-neuronalem Gewebe auftritt. Oral verabreichtes Droxidopa wird von den periphereren sympathischen Neuronen aufgenommen, in NE umgewandelt, gespeichert und bei Haltungsstress in geeigneter Weise freigesetzt. Droxidopa wurde zur wirksamen Behandlung von OH in mehreren menschlichen Modellen von neurologisch verursachten autonomen Störungen, wie familiärer Amyloid-Polyneuropathie, autoimmuner autonomer Neuropathie, reinem autonomem Versagen und multipler Systematrophie, eingesetzt. Die Wirksamkeit von Droxidopa zur Verbesserung des orthostatischen Blutdrucks bei Personen mit Querschnittlähmung wurde nicht untersucht. Bisher wurde nur ein einziger Fall über die Anwendung des Arzneimittels bei einer Person mit Rückenmarksverletzung gemeldet, und die Anwendung von Droxidopa war in diesem Fall erfolgreich. Der Zweck dieses Vorschlags besteht darin, die Wirksamkeit der Dosis, die Wirkungsdauer und etwaige Nebenwirkungen nach der Verabreichung von Droxidopa bei hypotonischen Personen mit Rückenmarksverletzung zu bestimmen.

Bestimmung der Wirksamkeit, Wirkungsdauer und Sicherheit einer eskalierenden Droxidopa-Dosis auf den systemischen Blutdruck, den zerebralen Blutfluss und die vasoaktiven Hormone und Katecholamine in aufrechter Sitzhaltung.

Hauptfrage:

1. Was ist die niedrigste Droxidopa-Dosis, die den Blutdruck im Sitzen auf 115 ± 5 mmHg bei Männern und 105 ± 5 mmHg bei Frauen erhöht?

• Wann tritt der definierte Anstieg des SBP nach oraler Einnahme von Droxidopa auf?
• Wie lange hält diese Droxidopa-Dosis SBP auf diesen Werten aufrecht?
• Was sind die Vitalfunktionen und die subjektive Symptomatik nach der Verabreichung von Droxidopa?

Nebenfrage:

1. Wie ist die MFV-Reaktion auf die Verabreichung von Droxidopa bei hypotonischen Personen mit SCI?

• Entspricht eine Erhöhung des SBP einer Erhöhung des MCA MFV?

Tertiäre Frage:

1. Wie ist die vasoaktive Hormon- und Katecholaminreaktion auf die Verabreichung von Droxidopa bei hypotonischen Personen mit SCI?

• Führt die Verabreichung von Droxidopa zu einer Veränderung von APR, Aldo oder NE bei hypotonischen Personen mit Querschnittlähmung?