Proteogenomische Überwachung und Bewertung von Lebertransplantationsempfängern ("Mini-Liver")

Mit dem Aufkommen empfindlicherer molekularer Techniken wurden Biomarker für die Abstoßung von Nierentransplantaten vorgeschlagen, die potenziell viel empfindlicher, spezifischer und schneller testbar sind als herkömmliche Prädiktoren der Transplantatfunktion wie GFR oder Gewebebiopsien. Einige der frühen Biomarker während dieser Entwicklung waren die zytotoxischen T-Zell (CTL)-Transkripte wie Perforin, Granzym B und fas-Ligand 11-13 für die akute Abstoßung. Auch bei CAN/IFTA und CKD bleiben die molekularen Mechanismen und testbaren Biomarker unklar. Einige Studien haben die Beteiligung von TGF-beta, extrazellulären Matrixproteinen wie Fibronektin und Thrombopondin und Gewebeinhibitoren von Metalloproteinen (TIMPs) als hochreguliert bei Patienten mit chronischer Allograft-Nephropathie (CAN/IFTA) beschrieben. Die meisten dieser Studien wurden an Nierentransplantationsbiopsien durchgeführt, und die Herausforderung, ihre Expression und Korrelation in PBL als minimal-invasives Werkzeug zu testen, wurde nur in wenigen Studien angegangen. Eine weitere Einschränkung dieser ersten Studien war der Mangel an Möglichkeiten, Gene global zu profilieren. Zu diesem Zweck hat das Aufkommen von DNA-Mikroarrays einen Quantensprung in der Fähigkeit bewirkt, Tausende von Genen gleichzeitig zu profilieren. Bisher wurde über Microarray-Analysen in Nierentransplantationsstudien berichtet, die Gensignaturen für die akute Abstoßung in Transplantatbiopsien implizieren, sowie zum ersten Mal von uns in peripherem Blut. Unseres Wissens haben nur zwei Studien versucht, CAN/IFTA im peripheren Blut zu profilieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie versuchte, drei Gene zu validieren, die aus einer Microarray-Analyse von Nierenbiopsien mit RT-qPCR gewonnen wurden. Alle drei Gene wurden im Urin signifikant unterschiedlich exprimiert, jedoch nicht in PBL. Eine weitere Studie mit Microarrays zeigte, dass unter einer Reihe von 49 peripheren Blutgenen, die angeblich die „operative Toleranz“ bei der Nierenabstoßung unterscheiden konnten, 33 Gene auch die „chronische Abstoßung“ mit einer Spezifität von 86 % unterscheiden konnten.

Die meisten Studien in der Literatur, einschließlich unserer eigenen, sowie unsere neueren unveröffentlichten peripheren Blutgenexpressionsstudien von AR und CAN/IFTA zeigen klare molekulare Signaturen für diese beiden Formen von Transplantationsergebnissen. Zusammenfassend stellen diese Daten einen ersten Machbarkeitsnachweis dafür dar, dass peripheres Blut-Genexpressionsprofiling verwendet werden kann, um Marker für die Abstoßung von Nierenallotransplantaten und chronische Nierenschädigung zu entwickeln.