Akt-Inhibitor MK2206 bei der Behandlung von Patienten mit vorbehandeltem Dickdarm- oder Rektumkrebs, der metastasiert oder lokal fortgeschritten ist und nicht chirurgisch entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, radiologisch messbares metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables kolorektales Adenokarzinom haben, das für eine bildgeführte Biopsie geeignet ist; Eine Erkrankung in zuvor bestrahlten Regionen kann möglicherweise nicht als messbar angesehen werden, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen
• Die Patienten müssen eine auf Fluoropyrimidin basierende Chemotherapie progrediert oder nicht vertragen haben; Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der zulässigen vorherigen Behandlungsschemata
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < Obergrenze der Institution des Normalwertes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder = < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts für Patienten mit bekannter Lebermetastasierung
• Kreatinin = < Obergrenze der Institution des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der MK-2206-Verabreichung einer angemessenen Empfängnisverhütung (doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der MK-2206-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken; Die Verabreichung über eine nasogastrale Sonde oder Gastrostomie (G)-Sonde ist nicht erlaubt; Tabletten dürfen nicht zerkleinert oder gekaut werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Der Tumor muss ein Wildtyp für das v-Ki-ras2-Kirsten-Ratten-Sarkom-Viren-Onkogen-Homolog (KRAS) und BRAF-Onkogene sein und muss einen bekannten PIK3CA-, AKT-Mutationsstatus und PTEN-Expressionsstatus aufweisen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben; Wenn der Patient eine Resttoxizität von der vorherigen Behandlung hat, muss die Toxizität =< Grad 1 sein (oder =< Grad 2 für periphere Neuropathie und/oder Alopezie)
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen nach Studientag 1 andere Prüfsubstanzen erhalten oder erhalten haben oder die zuvor MK-2206 zu irgendeinem Zeitpunkt erhalten haben

• Der Patient hat bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis; Patienten mit ZNS-Metastasen, die eine Therapie abgeschlossen haben, wären jedoch für die Studie geeignet, sofern sie mindestens 1 Monat vor der Aufnahme klinisch stabil sind, wie definiert als:

  • Kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde ZNS-Metastasen
  • Absetzen von Steroiden, die verwendet werden, um umgebende Hirnödeme zu minimieren
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-2206 zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP450 3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, aber die Hyperglykämie sollte mit oralen Wirkstoffen gut kontrolliert werden, bevor der Patient in die Studie eintritt
• Kardiovaskuläres Basislinien-korrigiertes QT nach Fridericia (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) schließt Patienten von der Teilnahme an der Studie aus
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MK-2206 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Keine andere frühere bösartige Erkrankung ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, von dem die Der Patient ist seit fünf Jahren krankheitsfrei