Cytarabin mit oder ohne SCH 900776 bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierender akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Erwachsene mit der etablierten, pathologisch bestätigten Diagnose einer rezidivierten AML
• AML, die mindestens einmal rezidiviert ist oder primäres Induktionsversagen darstellt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Serum-Kreatinin = < 2,0 mg/dl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Hämolyse oder leukämischer Infiltration
• Alkalische Phosphatase = < 5 x ULN, außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Hämolyse oder leukämischer Infiltration
• Bilirubin = < 2,0 mg/dl, außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Hämolyse oder leukämischer Infiltration
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 45 % durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm
• Baseline Fridericia korrigierte QT (QTcF) < 480 ms
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt und für 30 Tage nach Studienteilnahme eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten, die sich einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie >= 4 Wochen nach der Stammzellinfusion sind, keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben und andere Zulassungskriterien erfüllen
• Patienten, bei denen die primäre Induktionstherapie fehlschlägt oder die nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR) einen Rückfall erleiden, sind geeignet, wenn sie sich nicht mehr als 2 vorherigen zytotoxischen Therapien unterzogen haben (eine Therapie wird als eine bestimmte geplante Sammlung von Wirkstoffen und/oder anzuwendenden Modalitäten beschrieben). zusammen während eines Therapiezyklus oder -verlaufs, d. h. Induktion + Konsolidierung mit oder ohne Stammzelltransplantation [SCT]), >= 2 Wochen ohne zytotoxische Chemotherapie und >= 2 Wochen ohne Strahlentherapie; Patienten müssen von biologischen Therapien einschließlich hämatopoetischer Wachstumsfaktoren >= 2 Wochen abgesetzt werden; Bei der Verwendung von Hydroxyharnstoff (HU), Steroiden, Imatinib oder anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), Interferon oder anderen nicht-zytotoxischen Mitteln zur Kontrolle der Blastenzahl muss der Patient >= 24 Stunden (Std.) vor Beginn von MK-8776 ausgeschaltet sein
• Fluvoxamin und Ciprofloxacin müssen 7 Tage vor Tag 1 der Therapie abgesetzt und während der Verabreichung der Studientherapie ausgeschlossen werden; wenn der Proband eines der anderen Arzneimittel einnimmt, bei denen es sich um Cytochrom P4501A2 (CYP1A2)- oder P-Glykoprotein (PgP)-Inhibitoren handelt, sollte eine Substitution in Betracht gezogen und die Verabreichung dieser Arzneimittel an den Tagen der Verabreichung von MK-8776 vermieden werden; außerdem sollte das Rauchen vermieden werden und Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sollten vermieden werden: Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Diergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Behandlung mit MK-8776
• Als refraktär oder Behandlungsversagen gegenüber dem letzten Behandlungsschema angesehen, es sei denn, es handelt sich um eine primär refraktäre Erkrankung
• Begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie
• Hyperleukozytose mit >= 50.000 Blasten/μl (bei Anwendung von HU, Steroiden, Tyrosinkinase-/src-Inhibitoren (einschließlich fms-bezogener Tyrosinkinase-3 [FLT3]-Inhibitoren), Arsen, Interferon oder Leukapherese zur Kontrolle der Blastenzahl, muss der Patient diese Mittel absetzen für 24 Stunden vor Beginn von ara-C +/- MK-8776)
• Akute progranulozytäre Leukämie (APL, M3)
• Aktive disseminierte intravasale Gerinnung (DIC)
• Aktive Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Aktive, unkontrollierte Infektion; Patienten mit Infektionen, die aktiv behandelt und mit Antibiotika kontrolliert werden, sind geeignet
• Vorhandensein einer anderen lebensbedrohlichen Krankheit
• Patienten mit mentalen Defiziten und/oder psychiatrischer Vorgeschichte, die sie daran hindern, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Protokoll zu befolgen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit MK-8776 behandelt wird
• Die Anamnese von Fridericia korrigierte QT (QTcF)-Verlängerung um mehr als Grad 1 oder 480 ms
• Patienten mit den folgenden kardialen Risikofaktoren müssen ausgeschlossen werden: transmuraler Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Anfallsleiden innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Personen mit Risikofaktoren für Torsades de Pointes in der Vorgeschichte: klinische Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV), Hypo- oder Hyperkaliämie oder Hypomagnesiämie (Ergänzung, um die Werte vor der Verabreichung von in normale Grenzen zu bringen MK-8776 ist akzeptabel) oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom
• Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder die eine Vorgeschichte von AIDS-Indikatorzuständen (Acquired Immunodeficiency Syndrome) haben, mit Ausnahme von Lymphomen in der Vorgeschichte, die mehr als 3 Jahre zurückliegen