Sicherheit und Wirksamkeit von DCR-PHXC bei Patienten mit PH1/2 und ESRD (PHYOX7)

Einschlusskriterien:

1. Es werden vier Altersgruppen von Teilnehmern in der Reihenfolge eingeschrieben:

   1. Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren)
   2. Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren
   3. Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren
   4. Säuglinge und Neugeborene von der Geburt bis < 2 Jahre
2. . Dokumentierte Diagnose von PH1 oder PH2, bestätigt durch Genotypisierung
3. Geschätzte GFR beim Screening < 30 ml/min normalisiert auf 1,73 m^2 BSA
4. Mittelwert von 2 Plasmaoxalat >20 μmol/l während des Screenings
5. Bei Teilnehmern, die Hämodialyse oder Peritonealdialyse erhalten, muss die Gesamtdauer der Hämodialyse oder Peritonealdialyse weniger als 18 Monate betragen und das Hämodialyse- oder Peritonealdialyseschema muss mindestens 2 Wochen vor dem Screening stabil gewesen sein.

6. Körpergewicht von:

   1. Erwachsene und Jugendliche im Alter von ≥ 12 Jahren: ≥ 31,0 kg
   2. Kinder von 6 bis 11 Jahren: ≥ 12 kg
   3. Kinder von 2 bis 5 Jahren: noch festzulegen
   4. Säuglinge und Neugeborene von der Geburt bis zum Alter von < 2 Jahren: noch festzulegen

7. Männlich oder weiblich

   1. Männliche Teilnehmer:

      • Ein männlicher Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

   2. Weibliche Teilnehmer:

      • Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

      Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP).

      • ODER
      • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studienintervention zu befolgen und sich bereit erklärt, während dieses Zeitraums auf das Sammeln/Einfrieren von Eiern zu verzichten.
   3. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

8. Der Teilnehmer (und/oder der Elternteil oder Erziehungsberechtigte des Teilnehmers, wenn der Teilnehmer minderjährig ist [definiert als Patient <18 Jahre oder jünger als das Volljährigkeitsalter gemäß den örtlichen Vorschriften]) ist in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung umfasst die Anforderungen und Einschränkungen, die in der Einverständniserklärung (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind.

   1. Jugendliche (12 bis < 18 Jahre oder älter als 12 Jahre, aber jünger als die Volljährigkeit gemäß den örtlichen Vorschriften) müssen eine schriftliche Zustimmung zur Teilnahme vorlegen können.
   2. Für Kinder unter 12 Jahren richtet sich die Zustimmung nach den örtlichen Vorschriften
9. Mitglied eines Krankenversicherungssystems oder Begünstigter eines Krankenversicherungssystems (falls gemäß den nationalen Vorschriften zutreffend)

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Lebertransplantation; oder geplante Transplantation innerhalb von 6 Monaten nach Tag 1. Eine vorherige Nierentransplantation ist zulässig.
2. Dokumentierter Nachweis klinischer Manifestationen einer schweren systemischen Oxalose (einschließlich vorbestehender Netzhaut-, Herz- oder Hautverkalkungen oder Vorgeschichte von schweren Knochenschmerzen, pathologischen Frakturen oder Knochendeformationen)

3. Vorhandensein von Erkrankungen oder Komorbiditäten, die die Einhaltung der Studie oder die Dateninterpretation beeinträchtigen oder die Patientensicherheit beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Schwere interkurrente Erkrankung
   2. Bekannte Ursachen einer aktiven Lebererkrankung/-verletzung (z. B. alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Fettlebererkrankung/Steatohepatitis)
   3. Nicht mit PH zusammenhängende Erkrankungen, die zur Niereninsuffizienz beitragen
   4. Bedenken des Arztes hinsichtlich der Einnahme von Drogen oder übermäßigem Alkoholkonsum oder einer Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum in den 2 Jahren vor der Einschreibung (definiert als ≥ 21 Einheiten Alkohol pro Woche bei Männern und ≥ 14 Einheiten Alkohol pro Woche bei Frauen; wo eine "Einheit" Alkohol entspricht einem 12-Unzen-Bier, einem 4-Unzen-Glas Wein oder einem 1-Unzen-Schnaps Schnaps)
4. Verwendung eines RNAi-Medikaments, anderer DCR-PHXC, innerhalb der letzten 6 Monate

5. Geschichte einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen auf eine Oligonukleotid-basierte Therapie:

   1. Schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl ≤ 100.000/µl)
   2. Hepatotoxizität, definiert als Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) > 3-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin > 2 × ULN oder International Normalized Ratio (INR) > 1,5
   3. Schwere grippeähnliche Symptome, die zum Abbruch der Therapie führen
   4. Lokalisierte Hautreaktion durch die Injektion (eingestuft als schwerwiegend), die zum Abbruch der Therapie führt
   5. Koagulopathie/klinisch signifikante Verlängerung der Gerinnungszeit
6. Teilnahme an einer klinischen Studie, in der sie innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening ein anderes Prüfpräparat (IMP) als DCR-PHXC erhalten haben.
7. Anomalien des Leberfunktionstests: ALT und/oder AST > 1,5 × ULN für Alter und Geschlecht
8. Positiver Anti-Doppelstrang-Desoxyribonukleinsäure (Anti-dsDNA)-Antikörpertest beim Screening
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen DCR-PHXC oder einen seiner Bestandteile
10. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die festgelegten Studienverfahren einzuhalten, einschließlich der Erwägungen zum Lebensstil