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Bewerten Sie die Auswirkungen mehrerer Dosen von Rifampin und Clarithromycin auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Deflazacort

15. August 2017 aktualisiert von: PTC Therapeutics

Eine offene, zweiarmige Phase-1-Studie mit fester Sequenz zur Bewertung der potenziellen Auswirkungen mehrerer Dosen von Rifampin (CYP3A4-Induktor) und Clarithromycin (CYP3A4-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Deflazacort nach Einzeldosis bei gesunden Probanden

Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der potenziellen Auswirkungen von Mehrfachdosen von Rifampin und Clarithromycin auf die Pharmakokinetik (PK) des aktiven Metaboliten von Deflazacort (21-Desacetyl-DFZ) nach Einzeldosis bei gesunden erwachsenen Probanden.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine unverblindete, parallele 2-Arm-, 2-Perioden-, Fixed-Sequence-Studie an 58 gesunden Erwachsenen, die keine Tabakkonsumenten waren, mit männlichen und weiblichen Probanden, aufgeteilt in 2 Kohorten, mit 29 Probanden in jedem Studienarm (Kohorten A und B ).

Kohorte A:

An Tag 1 von Periode 1 wird eine orale Einzeldosis Deflazacort (Behandlung A) verabreicht, gefolgt von einer 24-stündigen PK-Probenahme für 21 Desacetyl-DFZ und, falls die Daten dies zulassen, Deflazacort.

In Periode 2 werden mehrere orale Dosen von Rifampin einmal täglich (QD) für 10 aufeinanderfolgende Tage mit einer oralen Einzeldosis von Deflazacort verabreicht, die gleichzeitig an Tag 10 verabreicht wird (Behandlung B). Pharmakokinetische Proben für 21-Desacetyl-DFZ und, falls die Daten dies zulassen, für Deflazacort werden 24 Stunden lang nach der Deflazacort-Dosierung an Tag 10 genommen. Die Morgenurinsammlung wird verwendet, um die Konzentrationen von 6β-Hydroxycortisol und freiem Cortisol an den Tagen 1, 4, 8 und 10 zu messen, um das Niveau der Cytochrom P450 (CYP)-Enzyminduktion zu bewerten.

Kohorte B:

An Tag 1 von Periode 1 wird eine orale Einzeldosis Deflazacort (Behandlung C) verabreicht, gefolgt von einer 24-stündigen PK-Probenahme für 21-Desacetyl-DFZ und, falls die Daten dies zulassen, Deflazacort.

In Periode 2 werden mehrere orale Dosen von Clarithromycin zweimal täglich (BID) an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, zusammen mit einer oralen Einzeldosis von Deflazacort, die am Morgen von Tag 4 verabreicht wird (Behandlung D). Pharmakokinetische Proben für 21 Desacetyl-DFZ und, falls die Daten dies zulassen, für Deflazacort werden 24 Stunden lang nach der Deflazacort-Dosierung an Tag 4 genommen.

Beide Kohorten A und B:

Zwischen der Dosis in Phase 1 und der ersten Dosis in Phase 2 liegen mindestens 24 Stunden.

Die Sicherheit wird während der gesamten Studie durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht.

Die Klinik wird versuchen, die Probanden etwa 14 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments unter Verwendung ihrer Standardverfahren zu kontaktieren, um festzustellen, ob seit der letzten Dosis des Studienmedikaments unerwünschte Ereignisse (AEs) aufgetreten sind. Probanden, die die Studie vorzeitig beenden, werden kontaktiert, wenn der Principal Investigator (PI) dies für notwendig erachtet.

Kohorte A:

Die Behandlungen A und B werden wie folgt beschrieben:

Behandlung A (Zeitraum 1): 18 mg Deflazacort (3 x 6 mg Tabletten) zu Stunde 0 an Tag 1, nach Fasten über Nacht.

Behandlung B (Zeitraum 2): 600 mg Rifampin (2 x 300 mg Kapseln), verabreicht zu Stunde 0 nach einer nächtlichen Fastenzeit alle 24 Stunden für 10 Tage (innerhalb von ± 1 Stunde der Einnahmezeit an Tag 1), mit 18 mg Deflazacort (3 x 6-mg-Tablette) gleichzeitig verabreicht an Tag 10.

Kohorte B:

Die Behandlungen C und D werden wie folgt beschrieben:

Behandlung C (Zeitraum 1): 18 mg Deflazacort (3 x 6 mg Tabletten) zu Stunde 0 an Tag 1, nach Fasten über Nacht.

Behandlung D (Zeitraum 2): 500 mg Clarithromycin (1 x 500 mg Tabletten), verabreicht zu Stunde 0 und Stunde 12, unter nüchternen Bedingungen, etwa alle 12 Stunden, für 4 Tage (innerhalb von ± 1 Stunde der Dosierungszeiten an Tag 1), zusammen mit 18 mg Deflazacort (3 x 6 mg Tabletten), das um Stunde 0 am Morgen von Tag 4 gleichzeitig verabreicht wird. Die letzte Clarithromycin-Dosis wird um Stunde 12 am Abend von Tag 4 verabreicht.

Alle Studienmedikamente in beiden Kohorten werden oral mit etwa 240 ml Wasser verabreicht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

58

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Gesund, erwachsen, männlich oder weiblich, 18 55 Jahre alt
  • Kontinuierlicher Nichtraucher, der seit mindestens 3 Monaten keine nikotinhaltigen Produkte verwendet hat
  • Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,5 und ≤ 32,0 kg/m2
  • Für eine Frau im gebärfähigen Alter: muss sich einem Sterilisationsverfahren unterzogen haben oder mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit Amenorrhoe postmenopausal sein und FSH-Serumspiegel müssen dem postmenopausalen Status entsprechen
  • Ein männlicher Proband ohne Vasektomie muss zustimmen, während der Studie bis zu 90 Tage lang ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten
  • Wenn männlich, muss zustimmen, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage kein Sperma zu spenden

Ausschlusskriterien:

  • Das Subjekt ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf die Studienmedikamente oder verwandte Verbindungen (z. B. Steroide oder deren Formulierungen einschließlich Lactose)

  • Geschichte oder Vorhandensein von:

    1. Symptomatische Kardiomyopathie beim Screening
    2. Immunsuppression oder andere Kontraindikationen für eine Behandlung mit Kortikosteroiden
    3. Geschichte von chronischen systemischen Pilz- oder Virusinfektionen
    4. Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactose-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
    5. Diabetes Mellitus
    6. Osteoporose
    7. Myasthenia gravis
    8. Epilepsie
    9. Idiopathische Hypokalurie
    10. Hypothyreose (TSH klinisch signifikant)
    11. Magen-Darm-Probleme oder Geschwüre
    12. Frühere Kortikoid-induzierte Myopathie
    13. Augenherpes simplex
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter
  • Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
  • Positive Drogen- oder Alkoholergebnisse im Urin
  • Cotinin im Urin positiv
  • Positive Ergebnisse für HIV, HBsAg oder HCV
  • Der Blutdruck im Sitzen liegt unter 90/40 mmHg oder über 140/90 mmHg
  • Die Herzfrequenz im Sitzen ist niedriger als 40 bpm oder höher als 99 bpm
  • QTc-Intervall ist > 430 ms (Männer) oder > 450 ms (Frauen)
  • Hat innerhalb von 30 Tagen einen lebenden oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten
  • Hat innerhalb von 30 Tagen Immunsuppressiva, Kohlenteer und / oder Strahlentherapien erhalten
  • Hat injizierbare Kortikoide in der 12-wöchigen Dosis des Studienmedikaments oder eine orale Form von Kortikoiden in 30 Tagen erhalten
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance < 80 ml/min

  • Unfähig, die Verwendung zu unterlassen oder vorwegzunehmen

    • Alle Medikamente, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, sowie pflanzliche Heilmittel, von denen bekannt ist, dass sie signifikante Inhibitoren von CYP 3A4-Enzymen und/oder P gp für 14 Tage sind
    • Alle Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie signifikante Induktoren von CYP 3A4-Enzymen und/oder P gp sind, einschließlich Johanniskraut, für 28 Tage
  • innerhalb von 28 Tagen eine Diät eingenommen haben, die mit der Studiendiät nicht vereinbar war
  • Blutspende oder erheblicher Blutverlust innerhalb von 56 Tagen
  • Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Kohorte A Deflazacort und Rifampin
Die Probanden erhalten eine 18-mg-Dosis Deflazacort an Tag 1, Periode 1 und Tag 10, Periode 2; Kohorte A. Die Probanden erhalten an Tag 1, Periode 2 bis Tag 10, Periode 2, einmal täglich eine Rifampin-Dosis.
Arzneimittel: Deflazacort und Rifampin
Deflazacort, ein Glukokortikoid mit entzündungshemmender und immunsuppressiver Wirkung, wird zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen eingesetzt. Pharmakologisch ist es ein inaktives Prodrug, das vollständig und schnell zum Wirkstoff 21-Desacetyldeflazacort (21-Desacetyl-DFZ) metabolisiert wird. Die Ausscheidung dieses Metaboliten erfolgt beim Menschen hauptsächlich über den Urin. Seine Wirksamkeit beträgt ungefähr 70 bis 90 % von Prednison und 6 mg Deflazacort haben ungefähr die gleiche entzündungshemmende Wirksamkeit wie 5 mg Prednisolon oder Prednison. Rifampin ist ein starker Induktor des Arzneimittelstoffwechsels, indem es eine Vielzahl von hepatischen und intestinalen CYP-Enzymen, insbesondere CYP3A4, induziert. Rifampin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum.
Andere Namen:
  • DFZ
EXPERIMENTAL: Kohorte B Deflazacort und Clarithromycin
Die Probanden erhalten eine 18-mg-Dosis Deflazacort an Tag 1, Periode 1 und Tag 4, Periode 2; Kohorte B. Die Probanden erhalten an Tag 1, Periode 2 bis Tag 4, Periode 2, zweimal täglich eine Clarithromycin-Dosis.
Arzneimittel: Deflazacort und Clarithromycin
Deflazacort, ein Glucocorticoid mit entzündungshemmender und immunsuppressiver Wirkung. Es ist ein inaktives Prodrug, das vollständig und schnell zum Wirkstoff 21-Desacetyl-DFZ metabolisiert wird. Die Ausscheidung dieses Metaboliten erfolgt beim Menschen hauptsächlich über den Urin. Seine Potenz beträgt etwa 70 bis 90 % von Prednison. Clarithromycin ist ein halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum. Clarithromycin ist in vitro gegen eine Vielzahl von aeroben und anaeroben grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie gegen die meisten Mycobacterium-avium-Komplex-Bakterien (MAC) wirksam. Darüber hinaus hat der 14-OH-Clarithromycin-Metabolit auch eine klinisch signifikante antimikrobielle Aktivität. Clarithromycin ist angezeigt zur Behandlung von leichten bis mittelschweren Infektionen wie Pharyngitis/Mandelentzündung.
Andere Namen:
  • Biaxin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren auf die Pharmakokinetik (PK) von Deflazacort bei gesunden Probanden, einschließlich der Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration, vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration ungleich Null.
Zeitfenster: 10 Tage und 4 Tage
Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren auf die Pharmakokinetik (PK) von Deflazacort bei gesunden Probanden, einschließlich der Fläche unter der Zeitkurve der Plasmakonzentration, vom Zeitpunkt 0 bis zur letzten messbaren Konzentration ungleich Null.
10 Tage und 4 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit einer Dosis Deflazacort bei gesunden Probanden, die CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren erhalten, gemessen durch Erfassung des Auftretens unerwünschter Ereignisse.
Zeitfenster: 10 Tage und 4 Tage
Sicherheit und Verträglichkeit einer Dosis Deflazacort bei gesunden Probanden, die CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren erhalten, gemessen durch Erfassung des Auftretens unerwünschter Ereignisse.
10 Tage und 4 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

PTC Therapeutics

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2014

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2014

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Dezember 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. November 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. November 2014

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

10. November 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

18. August 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. August 2017

Zuletzt verifiziert

1. August 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MP-104-CL-025

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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