Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Diagnose einer systemischen Mastozytose gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008. Personen mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (ASM); Mastzellleukämie (MCL); oder systemische Mastozytose-assoziierte hämatologische klonale Nicht-Mastzell-Erkrankung (SM-AHNMD), erforderlich, um mindestens 1 Organschadensbefund zu haben
• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn in Zusammenhang mit ASM/MCL betrachtet ≤ 5 x ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs); wenn in Zusammenhang mit ASM/MCL betrachtet ≤ 3 x ULN
• Weibliche Probanden müssen nicht reproduktionsfähig sein oder, wenn sie gebärfähig sind, bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Muss zustimmen, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 3
• Lebenserwartung > 12 Wochen

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Erhalt eines Prüfpräparats, Chemotherapie, Interferon-alpha oder 2-Chlordeoxyadenosin (2-CdA, Cladribin) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1; oder monoklonaler Antikörper ≤ 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Patienten mit einem AHNMD mit progressiver Leukozytose, die eine Kontrolle ihrer Blutwerte benötigen, dürfen Hydroxyharnstoff erhalten)
• Diagnose einer AHNMD, die eine sofortige zytoreduktive Therapie oder zielgerichtete Medikamente erfordert (z. B. akute myeloische Leukämie [AML])

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der keine bekannte aktive Krankheit für ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war, und mit geringem Rezidivrisiko
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie (z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus usw. oder chronische Verabreichung [> 14 Tage] von > 10 mg/Tag Prednison) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Die systemische Behandlung der Infektion wurde ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen
• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht abgeklungen auf die Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, Version 4), Grad 0 oder 1, oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien vorgeschriebenen Werte mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. schweres von-Willebrand-Syndrom) oder schwere Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder
• Aktive Infektion mit Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, Kapseln oder Malabsorptionssyndrom zu schlucken
• Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
• Resektion des Magens oder Dünndarms
• Symptomatische entzündliche Darmerkrankung
• Colitis ulcerosa
• Teilweiser oder vollständiger Darmverschluss
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5-Inhibitor
• Stillend oder schwanger
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einwilligungserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (gemäß den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der im Arzneimittel enthaltenen Hilfsstoffe
• Unterstützung durch hämatopoetischen Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 von Ibrutinib erhalten (Zeugen Jehovas können vor und während der Studie anstelle von Transfusionen roter Blutkörperchen ein Erythropoese-stimulierendes Mittel erhalten, Anämie und / oder Transfusionsabhängigkeit von roten Blutkörperchen (RBC) jedoch nicht zur Beurteilung des Ansprechens bei diesen Patienten verwendet werden)
• Vorhandensein des Faktors, der mit Poly(A)-Polymerase alpha (PAPOLA) und spaltungs- und polyadenylierungsspezifischem Faktor 1 (CPSF1) (FIP1L1)-Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor, Alpha-Polypeptid (PDGFRalpha)-Fusion interagiert, selbst bei Resistenz gegen Imatinib (solche Patienten werden von der WHO nicht mehr als systemische Mastozytose definiert)
• Vor Studieneintritt eine Behandlung mit Ibrutinib erhalten
• Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten, es sei denn, es besteht ein erheblicher klinischer Bedarf; falls eine Antikoagulation erforderlich ist, können stattdessen niedermolekulares Heparin oder andere Antikoagulantien verwendet werden