Ibrutinib en el tratamiento de pacientes con mastocitosis sistémica avanzada

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Diagnóstico de mastocitosis sistémica según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008. Aquellos con mastocitosis sistémica avanzada (ASM); leucemia de mastocitos (MCL); o enfermedad de linaje de células no mastocitos clonal hematológica asociada a mastocitosis sistémica (SM-AHNMD) requerida para tener al menos 1 hallazgo de daño orgánico
• Aspartato transaminasa sérica (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 x límite superior normal (ULN); si se considera relacionado con ASM/MCL ≤ 5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático); si se considera relacionado con ASM/MCL ≤ 3 x LSN
• Los sujetos femeninos deben tener potencial no reproductivo o, si tienen potencial reproductivo, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Debe aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos
• Consentimiento informado por escrito
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3
• Esperanza de vida > 12 semanas

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Recibió cualquier agente en investigación, quimioterapia, interferón-alfa o 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA, cladribina) dentro de los 30 días anteriores al día 1; o anticuerpo monoclonal ≤ 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio (los pacientes con AHNMD con leucocitosis progresiva que requieren control de sus recuentos pueden recibir hidroxiurea)
• Diagnóstico de AHNMD que requiere terapia citorreductora inmediata o medicamentos dirigidos (p. ej., leucemia mieloide aguda [LMA])

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y con bajo riesgo de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Terapia inmunosupresora sistémica simultánea (p. ej., ciclosporina A, tacrolimus, etc., o administración crónica [> 14 días] de > 10 mg/día de prednisona) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Tratamiento sistémico para la infección completado ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4), grado 0 o 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand grave) o hemofilia grave
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o
• Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que pueda comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción
• Enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal.
• Resección del estómago o del intestino delgado
• Enfermedad inflamatoria intestinal sintomática
• Colitis ulcerosa
• Obstrucción intestinal parcial o completa
• Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4/5
• Lactando o embarazada
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)
• Hipersensibilidad conocida a cualquier excipiente contenido en el medicamento
• Recibió apoyo de factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días del día 1 de ibrutinib (los testigos de Jehová pueden recibir un agente estimulante de la eritropoyesis antes y durante el ensayo en lugar de transfusiones de glóbulos rojos, pero la anemia y/o la dependencia de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) no pueden utilizarse para la evaluación de la respuesta en estos pacientes)
• La presencia del factor que interactúa con la poli(A) polimerasa alfa (PAPOLA) y el factor 1 de escisión y poliadenilación específico (CPSF1) (FIP1L1)-receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, fusión del polipéptido alfa (PDGFRalfa) incluso con resistencia a imatinib (tales pacientes ya no se definen como mastocitosis sistémica por la OMS)
• Recibió algún tratamiento con ibrutinib antes del ingreso al estudio
• El uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K a menos que se considere una necesidad clínica importante; En su lugar, se puede usar heparina de bajo peso molecular u otros anticoagulantes si se requiere anticoagulación.