伊布替尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症患者
2018年8月24日 更新者：Jason Robert Gotlib
Ibrutinib 治疗晚期系统性肥大细胞增多症的 2 期研究
该 2 期试验研究了伊布替尼，以了解它在治疗系统性（影响全身）肥大细胞增多症患者方面的效果如何，这些肥大细胞增多症已扩散到身体的其他部位，通常无法通过治疗（晚期）治愈或控制。
系统性肥大细胞增多症是一种全身肥大细胞（一种免疫系统细胞）过多的疾病。
肥大细胞释放出组胺等化学物质，可引起潮红（脸红热）、瘙痒、腹部绞痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压和休克。
Ibrutinib 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肥大细胞的生长。
研究概览
详细说明
主要目标：
在 6 个周期结束时评估晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)（侵袭性系统性肥大细胞增多症 [ASM] 或肥大细胞白血病 [MCL]，或 SM 相关血液学非肥大细胞疾病 [AHNMD]）患者对依鲁替尼的反应率（6个月）。
次要目标：
- 评估依鲁替尼在晚期 SM 患者中的耐受性和安全性。
- 在一部分晚期 SM 患者中评估依鲁替尼的药代动力学 (PK) 概况。
- 评估晚期 SM 患者的组织病理学（血液和骨髓）变化对依鲁替尼治疗的反应。
- 使用改良的骨髓增生性肿瘤症状评估表 (MPNSAF) 评估肥大细胞增多症相关症状评分和生活质量 (QOL) 的变化。
- 评估响应持续时间 (DoR) 和响应时间 (TTR)。
- 评估无进展生存期 (PFS) 和总生存期。
大纲：
患者在第 1 至 28 天每天一次（QD）口服（PO）依鲁替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次治疗长达 6 个月。 在疗程 6 结束时获得未经证实或证实的临床改善 (CI)、部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 的患者将被允许继续持续进行依鲁替尼维持疗程，直至反应丧失/疾病进展, 或不可接受的毒性。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访，此后每 6 个月随访一次。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
4
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
Stanford、California、美国、94305
- Stanford University Hospitals and Clinics
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准
- 根据 2008 年世界卫生组织 (WHO) 标准诊断系统性肥大细胞增多症。 患有晚期系统性肥大细胞增多症 (ASM) 的人；肥大细胞白血病 (MCL)；或系统性肥大细胞增多症相关血液学克隆性非肥大细胞谱系疾病 (SM-AHNMD) 需要至少有 1 个器官损伤发现
- 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3.0 x 正常上限 (ULN)；如果考虑与 ASM/MCL 相关 ≤ 5 x ULN
- 估计肌酐清除率 ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault)
- 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（除非胆红素升高是由于吉尔伯特综合征或非肝源性引起）；如果考虑与 ASM/MCL 相关 ≤ 3 x ULN
- 女性受试者必须具有非生育潜力，或者如果具有生育潜力，则必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验
- 必须同意使用高效的节育方法
- 书面知情同意书
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 3
- 预期寿命 > 12 周
排除标准
- 在第 1 天之前的 30 天内接受过任何研究药物、化疗、干扰素-α 或 2-氯脱氧腺苷（2-CdA，克拉屈滨）；或单克隆抗体在首次给予研究治疗前 ≤ 6 周（患有进行性白细胞增多且需要控制其计数的 AHNMD 患者允许接受羟基脲）
- 诊断 AHNMD 需要立即细胞减灭治疗或靶向药物（例如，急性髓性白血病 [AML]）
其他恶性肿瘤的病史，除了：
- 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在研究药物首次给药前 ≥ 3 年没有出现已知的活动性疾病，并且复发风险低
- 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
- 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
- 在研究药物首次给药后 28 天内同时进行全身免疫抑制剂治疗（例如，环孢菌素 A、他克莫司等，或长期给药 [> 14 天] > 10 mg/天的泼尼松）
- 在研究药物首次给药后 4 周内接种了活的减毒疫苗
- 在研究药物首次给药前 ≤ 14 天完成感染的全身治疗
- 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准（CTCAE，第 4 版），0 级或 1 级，或除脱发外的纳入/排除标准中规定的水平
- 已知的出血性疾病（例如，严重的血管性血友病）或严重的血友病
- 入组前 6 个月内有中风或颅内出血史
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或
- 丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）的活动性感染
- 研究药物首次给药后 4 周内进行大手术
- 任何可能危及受试者安全或使研究结果处于过度风险中的危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍
- 当前活跃的、有临床意义的心血管疾病，例如不受控制的心律失常或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭；或随机分组前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史
- 无法吞服胶囊或吸收不良综合征
- 严重影响胃肠功能的疾病
- 切除胃或小肠
- 症状性炎症性肠病
- 溃疡性结肠炎
- 部分或完全肠梗阻
- 需要使用强细胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 抑制剂进行治疗
- 哺乳期或怀孕
- 不愿意或不能参加所有必需的研究评估和程序
- 无法理解研究的目的和风险，无法提供签署并注明日期的知情同意书 (ICF) 和使用受保护健康信息的授权（根据国家和地方受试者隐私法规）
- 已知对药物中包含的任何赋形剂过敏
- 在伊布替尼第 1 天后的 14 天内接受造血生长因子支持（耶和华的见证人可能会在试验前和试验期间给予红细胞生成刺激剂，以代替红细胞输注，但贫血和/或红细胞 (RBC) 输注依赖不能用于这些患者的反应评估）
- 存在与聚 (A) 聚合酶 α (PAPOLA) 相互作用的因子以及裂解和聚腺苷酸化特异性因子 1 (CPSF1) (FIP1L1)-血小板衍生生长因子受体，α 多肽 (PDGFRalpha) 融合，甚至对伊马替尼具有耐药性（此类患者不再被 WHO 定义为系统性肥大细胞增多症）
- 在进入研究之前接受过任何依鲁替尼治疗
- 伴随使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂，除非感觉有重大临床需要；如果需要抗凝，可以使用低分子肝素或其他抗凝剂代替
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：依鲁替尼 420 毫克/天
参与者在第 1 至 28 天每天接受 ibrutinib，剂量为 420 mg/天，以 28 天为周期
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以 28 天为周期口服给药
其他名称：
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实验性的：依鲁替尼 560 毫克/天
参与者在第 1 天至第 28 天每天以 560 毫克/天的剂量接受依鲁替尼治疗，周期为 28 天
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以 28 天为周期口服给药
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 6 个月
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总体缓解率 (ORR) 报告为参与者实现完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和临床改善 (CI) 的比率之和。 临床反应是指持续时间≥ 12 周的反应。 CR 定义为所有 4 个标准：
PR 定义为所有 3 个标准且反应持续时间≥12 周，即不是 CR 或进展性疾病：
CI 定义为上述任何措施的任何改进。 |
长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：30天
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不良事件将根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版进行分级，并报告为发生任何不良事件的参与者的数量和百分比；按不良事件的每个等级；以及受影响的身体系统。
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30天
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伊布替尼药代动力学 (PK)
大体时间：28天
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将绘制每个受试者的血浆浓度-时间曲线和每个剂量水平的平均血浆浓度-时间曲线，将通过描述性统计总结每个时间点的依鲁替尼血浆浓度数据，以及最大浓度 (Cmax) 等 PK 参数，最小浓度、达到 Cmax 的时间和曲线下的面积将用平均值、几何平均值、中值、最小值、最大值、标准偏差和变异系数进行总结。
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28天
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肥大细胞负荷的变化
大体时间：2年
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组织（血液和/或骨髓）中肿瘤性肥大细胞数量的变化，即肥大细胞负荷的量度，将使用肥大细胞标记物通过免疫表型分析和/或免疫组织化学（取决于患者和疾病的具体情况）进行评估例如，外周血涂片或骨髓样本中的 CD25、CD30、CD117、类胰蛋白酶、网状蛋白、Wright-Giemsa 染色和/或苏木精-伊红染色。
对于每个参与者，数据用于共同确定基线和治疗后存在的肥大细胞数量的单一评估。
结果被报告为肥大细胞水平的中值变化，具有从基线到 2 年的完整范围。
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2年
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血清类胰蛋白酶水平
大体时间：2年
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血清类胰蛋白酶水平是所需组织病理学反应（即肥大细胞负荷减少）的替代标志物。
血清类胰蛋白酶水平报告为从基线到 2 年的全范围下降百分比的中值。
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2年
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症状总分 (TSS)
大体时间：30天
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系统性肥大细胞增多症的总体情况是通过根据针对肥大细胞疾病修改的骨髓增生性肿瘤症状评估表 [MPN-SAF (MCD)] 测量的总症状评分进行评估的，并报告为基线和 30 时标准差的中值评分变化天。
MPN-SAF 是一个包含 27 个问题的问卷，以 0（最好）到 10（最差）的等级对以下一般指标进行评分：疲劳程度、疲劳的影响、饱腹感、疼痛、活动、注意力、头晕、睡眠、情绪、焦虑、性功能、瘙痒、潮红、发烧、体重减轻、呼吸功能、腹泻、病变和过敏反应（其中一些通用术语可能描述超过 1 项评估）。
MPN-SAF 的分数是所有 27 个分数的总和，分数范围从最低 0（最好；所有评估的症状都没有）到最高 270（最差；所有评估的分数为 10） ).
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30天
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生活质量 (QoL) 的变化
大体时间：30天
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骨髓增生性肿瘤症状评估表 (MPNSAF) 的生活质量 (QoL) 部分针对肥大细胞症状进行了修改，生活质量等级从 0（最好）到 10（最差），在基线和 1 个周期后进行评估ibrutinib 治疗（30 天），并报告为评分变化的中位数与标准差。
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30天
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：2年
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通过 2 年的治疗评估反应持续时间 (DoR)，并报告为带标准差的中位数，反应持续时间在最后一次反应评估时截尾，以防死亡或进展未记录。
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2年
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响应时间 (TTR)
大体时间：2年
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反应时间 (TTR) 通过 2 年的治疗进行评估，并报告为带标准差的中值，在未记录死亡或进展事件的最后反应评估时截尾。
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2年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：2年
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从治疗开始到治疗 2 年期间，对参与者的无进展生存期 (PFS) 进行了评估。
结果报告为治疗 2 年后没有疾病进展而存活的参与者人数。
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2年
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总生存期（OS）
大体时间：26个月
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总生存期 (OS) 通过 2 年的治疗进行评估，并记录为从治疗开始到进展或死亡的时间，如果参与者在此期间没有进展或死亡，则在最后一次反应评估时截尾值。
OS 报告为带标准差的中值。
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26个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Jason Gotlib、Stanford University Hospitals and Clinics
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2015年3月1日
初级完成 (实际的)
2016年11月4日
研究完成 (实际的)
2017年6月14日
研究注册日期
首次提交
2015年3月24日
首先提交符合 QC 标准的
2015年4月8日
首次发布 (估计)
2015年4月14日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年9月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年8月24日
最后验证
2018年8月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- IRB-31815
- NCI-2014-02341 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- HEMMPD0021 (其他标识符：OnCore)
- P30CA124435 (美国 NIH 拨款/合同)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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依鲁替尼的临床试验
-
Oncternal Therapeutics, IncUniversity of California, San Diego; Pharmacyclics LLC.; California Institute for Regenerative...主动，不招人
-
French Innovative Leukemia OrganisationAbbVie; Janssen-Cilag Ltd.主动，不招人
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Bnai Zion Medical CenterTel-Aviv Sourasky Medical Center招聘中
-
Juno Therapeutics, a Subsidiary of Celgene招聘中
-
National Cancer Institute (NCI)招聘中