Erhaltung von Eierstockgewebe und Chemo-Strahlentherapie

Derzeit gilt das Einfrieren von Eierstockgewebe als experimentell und daher muss das Auftauen und die künftige Verwendung des Gewebes zur Einleitung einer Schwangerschaft im Rahmen eines Forschungsprogramms durchgeführt werden. Mit Zustimmung der Patientin wird ein Teil ihres Eierstockgewebes für den eigenen Gebrauch eingefroren und ein Teil an einen Forschungspool gespendet.

Zwanzig Probanden/Jahr werden an dieser Studie teilnehmen.

Die Teilnahme an dieser Studie dauert so lange, bis das Eierstockgewebe der Patientin vollständig verbraucht ist oder die Patientin sich entscheidet, die Studie abzubrechen, oder bis zum Rest ihres Lebens. Das Einfrieren von Eierstockgewebe darf nur zu Forschungszwecken erfolgen. Das Auftauen und die zukünftige Verwendung des Gewebes zum Beginn einer Schwangerschaft müssen im Rahmen eines Forschungsprogramms erfolgen. Nach Vollendung des 18. Lebensjahres entscheidet die Patientin, wie und an welcher Einrichtung sie in Zukunft ihr eigenes Gewebe für eine Schwangerschaft nutzen möchte. Die Anzahl der Besuche wird durch den durchgeführten chirurgischen Eingriff bestimmt. Die Prüfärzte werden die Patientin per Telefon, E-Mail oder Post kontaktieren, bis sie 18 Jahre alt geworden ist, ihr Gewebe verwendet hat oder die Studie abgebrochen hat (je nachdem, was zuerst eintritt), um den Gesundheits- und Fruchtbarkeitsstatus der Patientin im Laufe der Zeit zu verfolgen und Fragen dazu zu stellen jede zukünftige Verwendung ihres gefrorenen Gewebes und die möglichen Ergebnisse der Behandlung. Abhängig vom Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme kann die Nachbeobachtung bis zu 30 Jahre dauern.

ZWECK Primäres Ziel: Beurteilung der Wiederaufnahme/Einleitung der Menstruation nach chirurgischer Erhaltung der Eierstöcke (Explantation von Eierstockgewebe, gefolgt von Einfrieren und autologer Transplantation).

Sekundäres Ziel: Beurteilung der Produktion verschiedener Hormone vor und nach der Behandlung, d. h. Anti-Müller-Hormon (AMH), insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1), Inhibin-B, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Östradiol durch Serum- und histologische Messungen.

Tertiäres Ziel: Beurteilung der langfristigen sexuellen Entwicklung, Fruchtbarkeitskompetenz und Lebensdauer der Eierstockerhaltung durch chirurgische Autotransplantation.

BEGRÜNDUNG Eine Chemotherapie mit Alkylierungsmitteln und/oder eine Ganzkörperbestrahlung verhindern die normale pubertäre Entwicklung von Gebärmutter, Eierstöcken und Brüsten aufgrund einer primären Ovarialinsuffizienz (POI). Die Explantation und autologe Transplantation von Eierstockgewebe beugt einer Eierstockinsuffizienz vor und ermöglicht eine normale sexuelle Entwicklung durch Pubertät und Fruchtbarkeitskompetenz.

FORSCHUNGSDESIGN Prospektive Kohortenstudie.

STUDIENVERFAHREN Rekrutierung und Screening von Probanden – Die Probanden werden durch Überweisung vom St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) und von Methodist-Le Bonheur-Ärzten an die von Dr. Laura Detti geleiteten Kliniken für Reproduktionsmedizin rekrutiert. Die Patienten durchlaufen ein Einverständnisverfahren gemäß St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) und Methodist-Le Bonheur Institutional Review Boards.

Screening-Besuch – vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung; Vitalfunktionen, Größe und Gewicht. Psychologische Beratung zur Wirkung der Therapie.

Labortests – Laborergebnisse für Östradiol, follikelstimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), Anti-Müller-Hormon (AMH) und Inhibin B werden aus den klinischen Unterlagen der Patienten entnommen. Zusätzlich Elektrokardiogramm (EKG) (12 Ableitungen); Knochenaltersscan (sofern vorpubertär), Beckenultraschall (transabdominal oder transvaginal, je nach Alter des Patienten) werden aus den klinischen Krankenakten des Patienten entnommen. Wenn vor der Operation keine Ultraschalluntersuchung des Beckens durchgeführt wurde, wird der Eingriff unter Narkose durchgeführt, bevor sich die Patientin einer Operation zur Entnahme von Eierstockgewebe unterzieht.

Chirurgische Eingriffe – Eine einseitige Oophorektomie wird durch Laparoskopie durchgeführt, bevor eine Chemo-Strahlenbehandlung wie oben beschrieben durchgeführt wird. Die anschließende Autotransplantation der Eierstockrinde wird mittels Laparoskopie durchgeführt, nachdem die Patientinnen von ihren Ärzten für geheilt erklärt wurden.

Laparoskopische Verfahren – Nach Einleitung einer Vollnarkose wird die Aufmerksamkeit auf den Bauch des Patienten gerichtet, wo 3–4 0,5 cm lange Hautschnitte vorgenommen werden (einer in der Nabelfalte und zwei seitliche Schnitte; möglicherweise ein vierter suprapubischer Schnitt). Einwegtrokare mit Klingen werden in die Bauchhöhle eingeführt. Die Eierstöcke werden identifiziert und eine einseitige Oophorektomie wird durch retroperitoneale Klemmung/Dissektion der Infundibulo-Becken- und Utero-Ovarial-Bänder durchgeführt.

Um eine genaue Blutstillung zu gewährleisten, wird eine bipolare Elektrode verwendet, und bei Bedarf wird eine Spülung durchgeführt. Nach der Entfernung der Trokare aus dem Bauchraum werden die Hautschnitte mit 4-0-Vycril-Nähten wieder angenähert.

Der zweite laparoskopische Eingriff wird durchgeführt, um eine autologe Eierstockgewebetransplantation durchzuführen, indem die aufgetauten Kortexfragmente mit 7-0 Prolene (Ethicon, Johnson und Johnson, USA) an den Empfängereierstock genäht werden, wobei die von Silber et al. beschriebene Technik verwendet wird. (Silber et al., 2005; Silber und Gosden, 2007) während der Laparotomie zur Transplantation angewendet.

Da das transplantierte Gewebe nach der ersten autologen Transplantation seine Funktion erschöpft, können im Laufe der Jahre weitere laparoskopische Eingriffe erforderlich werden, um den Rest des kryokonservierten Gewebes zu transplantieren, bis kein Gewebe mehr im Kryobankspeicher verfügbar ist.

Einfrierverfahren – Der Prozess der Vitrifizierung wird im Operationssaal oder im Labor innerhalb von 120 Minuten nach Entnahme der Probe gestartet und im Labor des University of Tennessee Center for Reproductive Medicine abgeschlossen. Das Gewebe wird zur individuellen Lagerung/Auftauung in zahlreiche Fläschchen unterteilt. Dies ermöglicht bei Bedarf ein selektives Auftauen für eine Autotransplantation über mehrere Eingriffe hinweg.

Embryologische Laborverfahren – Das für die Patientinnen aufbewahrte Eierstockgewebe wird für eine autologe Transplantation verwendet. Andere Techniken, die im Embryologielabor durchgeführt werden, stehen den Patienten jedoch möglicherweise in naher Zukunft zur Verfügung und könnten die beste Option zur Erhaltung der Fruchtbarkeit bei Patienten mit durch Blut übertragenen Krebsarten (z. B. Leukämie) darstellen, bei denen das Risiko einer erneuten Erkrankung erhöht ist. Die Aussaat von Krebszellen durch Gewebetransplantation ist hoch.

Follow-up-Bewertung – Die Studienbehandlung umfasst einen postoperativen Besuch und anschließende geplante Nachuntersuchungen für die Ersterkrankung des Patienten. Während dieser Zeit werden eine vollständige körperliche Untersuchung und eine psychologische Bewertung durchgeführt. Außerdem werden Labortests auf follikelstimulierendes Hormon durchgeführt (FSH), luteinisierendes Hormon (LH), Anti-Müller-Hormon (AMH) und Inhibin B.

Besuche werden einen Monat nach der Explantation und alle 6–12 Monate bis zur Autotransplantation des Gewebes und danach geplant.

Labortests, Elektrokardiogramm (EKG) (12 Ableitungen), Knochenalter und Beckenultraschall können jährlich im Rahmen der geplanten Nachuntersuchungen des Patienten wiederholt werden. Die Bestimmung des Knochenalters endet, wenn ein Knochenalter von 18 Jahren erreicht ist.

Patienten, bei denen vor oder nach der Pubertät eine Ovarialinsuffizienz auftritt, werden gemäß unseren institutionellen Protokollen einer Östrogen-/Progesterontherapie unterzogen.

Die Nachbeobachtung wird fortgesetzt, bis die Patientin an der Studie teilnimmt oder bis sie 40 Jahre alt ist oder in die Wechseljahre eintritt und kein weiteres Gewebe für eine Transplantation hat oder nicht wünscht.