Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von eskalierenden Dosen von SAR438544 im Vergleich zu Placebo und Glucagon bei gesunden Probanden und Typ-1-Diabetes-Mellitus-Patienten

Einschlusskriterien :

Gesunde Probanden:

• Männliche oder weibliche Probanden zwischen 18 und 45 Jahren einschließlich.
• Körpergewicht zwischen 50,0 und 100,0 kg, einschließlich, wenn männlich, und zwischen 40,0 und 90,0 kg, einschließlich, wenn weiblich, Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m^2, einschließlich.
• Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bestätigt.
• Frauen müssen eine doppelte Verhütungsmethode anwenden, einschließlich einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung, außer wenn sie sich mindestens 3 Monate zuvor einer Sterilisation unterzogen hat, die als Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie und bilaterale Tubenligatur definiert ist, oder postmenopausal ist.
• Zu den anerkannten Methoden der doppelten Empfängnisverhütung gehört die Anwendung eines Intrauterinpessars oder einer hormonellen Empfängnisverhütung, die mindestens 30 Tage vor Beginn des Screenings begonnen und mindestens 3 Monate nach der IMP-Dosierung fortgesetzt wird, zusätzlich zu einer der folgenden Verhütungsoptionen: (1) Kondom plus Spermizid ; (2) Diaphragma plus Spermizid oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe plus Spermizid. Die Menopause ist definiert als amenorrhoisch seit mindestens 2 Jahren mit einem FSH-Plasmaspiegel > 30 UI/l bei Frauen über 40 Jahren
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
• Steht nicht unter administrativer oder rechtlicher Aufsicht.
• Männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind (einschließlich stillender Frauen), müssen akzeptieren, während des Geschlechtsverkehrs eine doppelte Verhütungsmethode gemäß dem folgenden Algorithmus anzuwenden: (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe plus Spermizid) plus (intrauterin Gerät oder hormonelles Verhütungsmittel) ab dem Einschluss bis zu 3 Monate nach der letzten Einnahme (außer wenn sterilisiert).
• Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom von der Einnahme bis zu 3 Monate nach der letzten Einnahme verwenden.
• Das männliche Subjekt hat zugestimmt, bis zu 3 Monate nach der letzten Dosierung kein Sperma aus dem Einschluss zu spenden.

T1DM-Patienten:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren, einschließlich, mit T1DM seit mindestens einem Jahr, wie von der American Diabetes Association definiert.
• Tägliche Gesamtinsulindosis (basal + kurzwirkend) von < 1,2 E/kg/Tag.
• Körpergewicht zwischen 50,0 und 110 kg, einschließlich, der BMI zwischen 18,5 und 30,0 kg/m^2, einschließlich.
• Serum-C-Peptid im nüchternen Zustand < 0,3 nmol/L.
• Glykohämoglobin (HbA1c) ≤ 75 mmol/mol (≤ 9 %).
• Stabiles Insulinregime für mindestens 2 Monate vor der Studie und Selbstüberwachung des Blutzuckers vor dem Screening-Besuch.
• Zertifiziert als ansonsten gesund für T1DM durch Beurteilung der Anamnese und körperlichen Untersuchung (Herz-Kreislauf-System, Brust und Lunge, Schilddrüse, Bauch, Nervensystem, Haut und Schleimhäute und Muskel-Skelett-System), es sei denn, der Ermittler hält eine Anomalie für klinisch irrelevant und nicht die Durchführung der Studie stören.
• Frauen müssen eine doppelte Verhütungsmethode anwenden, einschließlich einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung, außer wenn sie sich mindestens 3 Monate zuvor einer Sterilisation unterzogen hat, die als Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie und bilaterale Tubenligatur definiert ist, oder postmenopausal ist.
• Zu den anerkannten Methoden der doppelten Empfängnisverhütung gehört die Anwendung eines Intrauterinpessars oder einer hormonellen Empfängnisverhütung, die mindestens 30 Tage vor Beginn des Screenings begonnen und mindestens 3 Monate nach der IMP-Dosierung fortgesetzt wird, zusätzlich zu einer der folgenden Verhütungsoptionen: (1) Kondom plus Spermizid ; (2) Diaphragma plus Spermizid oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe plus Spermizid. Die Menopause ist definiert als amenorrhoisch seit mindestens 2 Jahren mit einem FSH-Plasmaspiegel > 30 UI/l bei Frauen über 40 Jahren.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
• Steht nicht unter administrativer oder rechtlicher Aufsicht.
• Männliche Probanden, deren Partner im gebärfähigen Alter sind (einschließlich stillender Frauen), müssen akzeptieren, während des Geschlechtsverkehrs eine doppelte Verhütungsmethode gemäß dem folgenden Algorithmus anzuwenden: (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe plus Spermizid) plus (intrauterin Gerät oder hormonelles Verhütungsmittel) ab dem Einschluss bis zu 3 Monate nach der letzten Einnahme (außer wenn sterilisiert).
• Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom von der Einnahme bis zu 3 Monate nach der letzten Einnahme verwenden.
• Das männliche Subjekt hat zugestimmt, bis zu 3 Monate nach der letzten Dosierung kein Sperma aus dem Einschluss zu spenden.

Ausschlusskriterien:

Gesunde Probanden:

• Jede Anamnese oder Anwesenheit von klinisch relevanten kardiovaskulären, pulmonalen, gastrointestinalen, hepatischen, renalen, metabolischen, hämatologischen, neurologischen, osteomuskulären, artikulären, psychiatrischen, systemischen, okularen, gynäkologischen (bei Frauen) oder infektiösen Erkrankungen oder Anzeichen einer akuten Erkrankung.
• Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
• Blutspende, beliebiges Volumen, innerhalb von 2 Monaten vor Aufnahme.
• Symptomatische orthostatische Hypotonie, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie oder allergischen Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden oder die Datenintegrität während der Studie beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Drogen- oder Alkoholmissbrauch (regelmäßiger Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag).
• Rauchen von mehr als 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag, unfähig, während der Studie mit dem Rauchen aufzuhören.
• Bei Frauen: Schwangerschaft (definiert als positiver Beta-Human-Choriongonadotropin [β-HCG]-Bluttest), Stillzeit.
• Jedes Medikament (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb der 5-fachen Eliminationshalbwertszeit oder PD-Halbwertszeit des Medikaments, mit Ausnahme der hormonellen Empfängnisverhütung oder der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren; jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage und alle Biologika (Antikörper oder ihre Derivate), die innerhalb von 4 Monaten vor der Aufnahme verabreicht wurden.
• Jeder Proband, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
• Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)-Antikörper, Anti-Human-Immunschwäche-Virus-1- und -2-Antikörper (Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab) und Mensch Immundefizienz-Virus-1-Antigen (HIV1 Ag).
• Positiver Befund beim Urin-Drogenscreening (Amphetamine/Methamphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Opiate).
• Positiver Alkohol-Atemtest.

T1DM-Patienten:

• Jede Vorgeschichte oder Anwesenheit von klinisch relevanten kardiovaskulären (einschließlich Ischämie, atrioventrikulärem [AV] Block; Arrhythmien), pulmonalen, gastrointestinalen, hepatischen, renalen, metabolischen (außer Diabetes mellitus Typ 1), hämatologischen, neurologischen, osteomuskulären, artikulären, psychiatrischen, systemischen Augen-, gynäkologische (bei Frauen) oder Infektionskrankheiten oder Anzeichen einer akuten Erkrankung.
• Schwere Hypoglykämie, die zu Koma/Krampfanfällen führt oder die Hilfe einer anderen Person erfordert, und/oder Krankenhausaufenthalt wegen diabetischer Ketoazidose in den letzten 6 Monaten vor dem Screening-Besuch.
• Häufige starke Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
• Blutverlust (>300 ml) innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss.
• Symptomatische orthostatische Hypotonie, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Arzneimittelallergie oder allergischen Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Patientensicherheit oder Datenintegrität während der Studie beeinträchtigen kann.
• Wahrscheinlichkeit, dass während des Studienzeitraums eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderlich ist, die im klinischen Studienprotokoll nicht zugelassen sind.
• Bei Frauen: Schwangerschaft (definiert als positiver β-HCG-Bluttest), Stillen beim Screening und vor Behandlungsperioden (definiert als positiver β-HCG-Urintest).
• Jeder Patient, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
• Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: HBs Ag, Anti-HCV-Abs, Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Abs und HIV1-Ag.
• Positiver Befund beim Urin-Drogenscreening (Amphetamine/Methamphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain, Opiate).
• Positiver Alkohol-Atemtest.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Glucagon, Lactose oder anderen Bestandteilen in GlucaGen^® HypoKit und SAR438544 und deren Hilfsstoffen.
• Jede Kontraindikation für die Verwendung von Glucagon:
• Phäochromozytom
• Insulinom und Glucagonom

Die vorstehenden Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die potenzielle Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie relevant sind.