Intranasales Oxytocin und mütterliche Vernachlässigung (OT-MOM)

Die Forscher planen, eine fMRT-Untersuchung mit einer Gruppe von Müttern durchzuführen, denen blind und nach dem Zufallsprinzip entweder intranasales Oxytocin oder ein Placebo zugewiesen wird.

Ziel 1: Bestimmung, ob intranasales Oxytocin (IN-OT) die Reaktionen des elterlichen Gehirns auf Hinweise des Säuglings beeinflusst, wie während der funktionellen MRT (fMRT)-Untersuchung gemessen.

Hypothese 1 (i): Im Vergleich zu Placebo zeigen Mütter, die intranasales Oxytocin erhalten, eine stärkere Aktivierung mesocorticolimbischer Dopamin-Belohnungsregionen im Gehirn, einschließlich des ventralen Striatums und des medialen präfrontalen Kortex, wenn sie während der fMRT-Untersuchung ihre eigenen oder unbekannten Säuglingsgesichter betrachten . Hypothese 1 (ii): Im Vergleich zu Placebo zeigen Väter eine stärkere Aktivierung sozial-kognitiver Schaltkreise, einschließlich des dorsalen präfrontalen Kortex (dPFC).

Ziel 2: Bestimmung, ob IN-OT die elterlichen Verhaltensreaktionen auf Säuglingssignale beeinflusst, gemessen durch auf Video aufgezeichnete Eltern-Kind-Interaktionsverfahren.

Hypothese 2 (i): Im Vergleich zu Placebo erzielen Eltern, die intranasales Oxytocin erhalten, bei einer Gesamtmessung der mütterlichen Sensibilität während eines Freispiel-Eltern-Kind-Interaktionsverfahrens (CARE-Index) eine höhere Punktzahl. Hypothese 2 (ii): Im Vergleich zu Placebo zeigen Mütter, die intranasales Oxytocin erhalten, während der Erholungsphase eines modifizierten Still-Face-Verfahrens häufiger emotional bedingte Reaktionen mit ihrem Säugling.

Ziel 3: Bestimmung, ob Bindungssicherheit mit der Wirkung von IN-OT auf das mütterliche Gehirn und die Verhaltensreaktionen auf Säuglingssignale interagiert.

Hypothese 3 (i): Im Vergleich zu sicheren Müttern (Typ B) zeigen Mütter mit unsicherer/abweisender Bindung (Typ A) eine stärkere Gehirn- und Verhaltensreaktion auf IN-OT (wie in den Hypothesen 1 und 2 beschrieben), mit einer 2 -Weg-Interaktionseffekt zwischen Behandlungs- und Bindungsgruppen. Hypothese 3 (ii): Im Vergleich zu Müttern vom Typ B haben Mütter mit unsicherer/beschäftigter Bindung (Typ C) eine verringerte Gehirn- und Verhaltensreaktion auf IN-OT (wie in den Hypothesen 1 und 2 beschrieben), mit einer wechselseitigen Interaktion Effekt zwischen Behandlungs- und Bindungsgruppen beobachtet.

Ziel 4: Feststellung, ob die Aktivierung der Gehirnbelohnung mit anderen indirekten Maßnahmen emotionaler Vernachlässigung bei Müttern verbunden ist.

Hypothese 4 (i): Die Aktivierung des Belohnungssystems des mütterlichen Gehirns, sowohl mit als auch ohne IN-OT, wird positiv korreliert mit 1) der mütterlichen Sensibilität (gemessen durch den CARE-Index), 2) der Kontingenz mütterlicher Reaktionen auf Verhaltensmerkmale des Säuglings .

Ersteinschreibung: Die Rekrutierung erfolgt in der Zeit nach der Geburt. Neben der Rekrutierung aus der EPIC-Krankenakte planen die Ermittler weitere Rekrutierungsmaßnahmen in Form von Werbung durchzuführen. Eltern werden über Zeitungen, das Internet, öffentliche Beiträge und Massenmailings rekrutiert. Sobald die Eignung bestätigt ist, werden die Probanden für einen Studienbesuch eingeplant, bei dem sie über die Vertraulichkeit informiert werden und vor der Teilnahme an Studienaktivitäten ihr Einverständnis geben.

Besuch 1: 4 Monate nach der Geburt – Adult Attachment Interview (AAI). Während dieses Besuchs nimmt jede eingeschriebene Frau an einer modifizierten Version des Adult Attachment Interview (AAI) teil, einem halbstrukturierten 1½-2-stündigen Interview mit spezifischen Fragen und Folgebefragungen zu Kindheitsbeziehungen mit Bezugspersonen. Die Ermittler werden auch soziodemografische Daten, Stilldaten und Screening-Informationen für Depressionen sammeln. Das EPDS wird bei nachfolgenden Besuchen wiederholt, um die Durchschnittswerte zu berechnen.

Besuche 2A&B und 3A&B: Intranasales Oxytocin vs. Placebo-Verabreichung In dieser doppelblinden, placebokontrollierten Cross-Over-Studie mit intranasalem Oxytocin werden mütterliche Gehirn- und Verhaltensreaktionen auf Säuglingssignale innerhalb und zwischen Probanden bewertet. Jedem Teilnehmer wird sowohl das aktive (Oxytocin) als auch das inaktive (Placebo) Nasenspray unmittelbar vor separaten Verhaltens- oder fMRT-Scansitzungen verabreicht, wobei die Reihenfolge der Verabreichung auf alle Probanden und Bindungsgruppen abgestimmt ist. Alle Beteiligten werden über die Identität des Oxytocin- oder Placebo-Sprays nicht informiert. Vor jedem Besuch werden die Eltern gebeten, mindestens 2 Stunden vor dem Besuch auf Tabak, Essen und Trinken (außer Wasser) zu verzichten. Die Forscher werden versuchen, Besuche in der zweiten Hälfte des Menstruationszyklus der Mutter zu planen, um mögliche Störungen durch Schwankungen des Östrogenspiegels zu minimieren. Mütter ohne regelmäßigen Menstruationszyklus werden im Abstand von einem Monat eingeplant. Mütter, die noch stillen, werden gebeten, ihr Kind mindestens eine Stunde vor dem Besuch zu stillen. Für die vier Besuche mit intranasaler Arzneimittelverabreichung (zwei Besuche zu Verhaltenstests und zwei Besuche zur fMRT-Untersuchung) gilt das folgende Protokoll: Den Teilnehmern wird vor Beginn jedes Besuchs ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Wenn eine Mutter positiv getestet wird, wird sie aufgrund theoretischer Bedenken hinsichtlich möglicher Auswirkungen von Oxytocin auf die Uteruskontraktion von der Studie ausgeschlossen. Da der Schwangerschaftstest möglicherweise noch keine frühe Schwangerschaft erkennen lässt, werden die Mütter außerdem gebeten, in den 2 Wochen vor dem Besuch auf ungeschützten Geschlechtsverkehr zu verzichten und dies mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung zu bestätigen keine wesentliche Chance auf eine aktuelle Schwangerschaft. Unmittelbar vor der Verabreichung des Medikaments füllen die Eltern die Skala für positive und negative Affekte aus, um ihre aktuellen Emotionen zu bewerten und sie mit denen nach dem Sprühen zu vergleichen. Anschließend verabreichen sich die Eltern selbst eine Dosis Oxytocin (3 Sprühstöße pro Nasenloch [4 IE pro Sprühstoß] = insgesamt 24 IE) oder ein Placebo-Spray, das nur die inaktiven Bestandteile der Oxytocin-Lösung enthält. Sowohl Experimentatoren als auch Probanden sind für die Behandlung, die sie erhalten, blind. In dem Moment, in dem die Probanden mit der intranasalen Verabreichung beginnen, wird eine Stoppuhr gestartet, sodass die Verhaltensbewertung oder die fMRT-Untersuchung genau 50 Minuten später beginnen kann. In den meisten anderen Studien zu intranasalem Oxytocin wurde eine Verzögerungszeit von 50 Minuten verwendet, basierend auf CSF-Studien mit anderen intranasal verabreichten Neuropeptiden, wie dem analogen Hormon Vasopressin. Vierzig Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels wird das PANAS wiederholt.

Besuche 2A&B: 5-6 Monate nach der Geburt – Verhaltensreaktion

1. Bei der Ankunft werden die Eltern und das Kind in einen Verhaltensbeobachtungsraum im Clinical Nutrition Research Center begleitet, wo das Kind mit einigen seiner Entwicklung entsprechenden Spielzeugen vertraut gemacht wird. Zu Hause ausgefüllte Fragebögen werden überprüft (Säuglingsverhaltensfragebogen [IBQ], Parenting Stress Index [PSI] und Fragebogen zu Demografie und Stillen), und wenn sie unvollständig sind, werden sie zu diesem Zeitpunkt ausgefüllt.
2. Anschließend verabreicht sich jeder Elternteil selbst das Nasenspray, das zuvor von der Prüfapotheke randomisiert entweder Oxytocin oder Placebo zugeordnet wurde. Während der darauffolgenden Wartezeit wird der Screening-Test „Bayley Scales of Infant Development“ mit dem Säugling durchgeführt, um Entwicklungsverzögerungen in den Bereichen Feinmotorik, Grobmotorik, Sprache oder soziale Entwicklung auszuschließen. Dies wird von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter durchgeführt, der in der Verwendung dieses standardisierten Tools geschult wurde.
3. Fünfzig Minuten nach der Verabreichung des Nasensprays gesellen sich alle Eltern zu ihrem Kind, um drei Minuten lang an einer auf Video aufgezeichneten „Freispiel“-Interaktion auf dem Boden teilzunehmen (unten beschrieben). Die Aufzeichnung wird später anhand einer 14-stufigen Sensitivitätsskala im CARE-Index für dyadische Interaktionen kodiert.
4. Anschließend wird in den nächsten 3 Minuten ein modifiziertes Stillgesichtsverfahren durchgeführt (wie unten beschrieben).
5. Die Eltern werden dann in einen anderen Bereich des Gebäudes gebracht, während das Kind auf Video aufgezeichnet wird, um Gesichtsbilder zu erhalten, die bei den nachfolgenden Scanbesuchen verwendet werden. Während der kurzen Trennungsphase wird das Kleinkind in einem befestigten Autositz gesichert und auf Video gefilmt, während es altersgerechte Spielzeuge verwendet, um lächelnde (und neutrale) Gesichtsausdrücke hervorzurufen. Dies sollte nicht länger als 10 Minuten dauern. Weinende Gesichter werden bei Bedarf auch dadurch hervorgerufen, dass der Säugling bei laufendem Videorecorder im Autositz gesichert kurzzeitig alleine im Zimmer gelassen wird. Das Kind wird die ganze Zeit hinter einem Einwegspiegel beobachtet und nur etwa 35–40 Sekunden lang weinen gelassen. Zu diesem Zeitpunkt wird auch der Säuglingsschrei aufgezeichnet.
6. Aus der digitalen Videoaufzeichnung werden dann Säuglingsgesichtsbilder mit unterschiedlichem Affektgrad – glücklich, neutral und traurig – extrahiert, um sie im anschließenden fMRT-Verfahren (Besuch 3) zu verwenden. Die Bilder werden mit Adobe Photoshop hinsichtlich Größe, Ausrichtung und Hintergrund standardisiert. Alle Gesichtsbilder werden anhand einer 5-Punkte-Adaption des Self-Assessment Manikin (SAM) nach dem Grad der Beeinträchtigung bewertet, wobei jedes Bild in eine von fünf Affektgruppen kategorisiert wird: sehr glücklich, fröhlich, neutral, traurig oder sehr traurig. Diese Gesichter werden hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Grad der Betroffenheit mit einer großen Datenbank „unbekannter“ Säuglingsgesichter abgeglichen.
7. Ungefähr einen Monat später, zu einem vergleichbaren Zeitpunkt im Menstruationszyklus, wird das grundlegende Verfahren für jeden Probanden wiederholt, mit der Ausnahme, dass denjenigen, die intranasales Oxytocin erhielten, ein Placebo verabreicht wurde und umgekehrt.

Besuchen Sie 3A&B: 8–9 Monate nach der Geburt – Gehirnreaktion

1. Drei Monate nach der ersten Verhaltensreaktionssitzung nimmt jeder Elternteil an zwei Scansitzungen im Human Neuroimaging Laboratory des Baylor College of Medicine teil. Intranasales Oxytocin oder Placebo wird erneut wie oben beschrieben verabreicht. Säuglingsgesichtsbilder von Visit 3A werden in der Scansitzung von Visit 4A und von Visit 3B mit 4B verwendet, um sicherzustellen, dass bei der wiederholten Scansitzung vergleichbare, aber eindeutige Gesichtsbilder verwendet werden. Die Bilder aus beiden Sitzungen werden hinsichtlich des Ausmaßes der Gesichtsbeeinflussung abgeglichen. Vor der intranasalen Arzneimittelverabreichung beim ersten Scan-Besuch füllen die Eltern den Fragebogen zu positiven und negativen Affektzuständen (PANAS) aus.
2. Während der Wartezeit füllen die Eltern Fragebögen aus.
3. Fünfzig Minuten nach der Verabreichung des Nasensprays nehmen die Eltern an der funktionellen MRT-Scan-Sitzung teil, indem sie passiv eine Reihe einzigartiger Gesichtsbilder des Säuglings betrachten und die Schreie ihres eigenen Säuglings und eines unbekannten Säuglings hören. Unter Verwendung eines ereignisbezogenen fMRT-Designs werden zufällig präsentierte Bilder 2 Sekunden lang angezeigt, mit einem zufälligen Intervall zwischen den Reizen von 2, 4 oder 6 Sekunden (Abb. 3). Die 60 Bilder werden gleichmäßig in drei Affektgruppen eingeteilt – glücklich, neutral oder traurig, wobei die Intensität des glücklichen und traurigen Affekts zwischen den „eigenen“ und „unbekannten“ Gesichtern ausgeglichen wird. Die Reihenfolge der Bilder aus jeder der 6 Gruppen (OH, ON, OS, UH, UN, US) wird innerhalb des Laufs pseudorandomisiert, jedoch nicht zwischen den Probanden.
4. Die gesamte Bildgebung wird mit einem 3-Tesla-Siemens-MRT-Scanner durchgeführt. Visuelle Bilder werden mit einem LCD-Projektor erzeugt und den Eltern über ein Overhead-Spiegeldisplay präsentiert. Die regionale Gehirnaktivierung wird durch Messung von Veränderungen im vom Blutsauerstoffspiegel abhängigen funktionellen MRT-Signal (BOLD-fMRT) bewertet.
5. Die Probanden nehmen an einem einzigen Funktionslauf des gesamten Gehirns mit jeweils etwa 185 Scans teil.
6. Anschließend werden hochauflösende T1-gewichtete Strukturbilder erfasst.
7. Nach der Scan-Sitzung werden alle Eltern gebeten, jedes der Gesichtsbilder des Säuglings anhand einer Adaption des Selbstbewertungsmodells danach zu bewerten, wie sich das Kind ihrer Meinung nach fühlt und wie sie sich selbst fühlen oder erregt sind.

B. Nachdem die Eltern die Fragebögen ausgefüllt haben, werden 2 von 4 zufällig ausgewählten Modulen des Bayley Scales of Infant Development Screeners mit dem Säugling ausgefüllt.

C. Anschließend gesellen sich die Eltern wieder zu ihrem Kind, um 3 Minuten lang an einer auf Video aufgezeichneten „Freispiel“-Interaktion auf dem Boden teilzunehmen. Die Aufzeichnung wird später anhand einer 14-stufigen Sensitivitätsskala im CARE-Index für dyadische Interaktionen kodiert.