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Die Auswirkungen des Protonenpumpenhemmers Esomeprazol auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib (REGORA)

31. Juli 2018 aktualisiert von: Prof. R.H.J. Mathijssen, MD, PhD, Erasmus Medical Center

Die Auswirkungen des Protonenpumpenhemmers Esomeprazol auf die Bioverfügbarkeit von Regorafenib bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) oder gastrointestinalem Stromatumor (GIST)

Regorafenib ist ein neuartiger oraler Multi-Kinase-Inhibitor, der auf angiogene, stromale und onkogene Rezeptortyrosinkinasen abzielt. Es ist derzeit für GIST und mCRC registriert. Wenn Regorafenib zusammen mit einem säurehemmenden Mittel verabreicht wird, steigt der intragastrische pH-Wert, und infolgedessen kann sich das Gleichgewicht von ionisiertem/nicht-ionisiertem Regorafenib zu der weniger löslichen, nicht-ionisierten Form verschieben, was die Bioverfügbarkeit und Exposition von Regorafenib verringert. Da während der Therapie mit Regorafenib häufig Protonenpumpenhemmer (PPI) eingesetzt werden, stellt diese Arzneimittelinteraktion (DDI) Apotheker und Onkologen vor Herausforderungen in der klinischen Praxis. In dieser Studie werden die Prüfärzte daher die Auswirkungen einer PPI-induzierten intragastrischen pH-Erhöhung auf die Pharmakokinetik von Regorafenib bei Patienten mit GIST und mCRC bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Patienten beginnen mit Regorafenib in einer Ladephase von 21 Tagen und werden am 21., 49. und 77. Tag (± 1-2 Tage) für 24 Stunden zur pharmakokinetischen Blutentnahme ins Krankenhaus eingeliefert. Die Patienten werden in 2 Sequenzgruppen (jeweils Sequenzen Phase A-B-C oder Phase C-B-A) randomisiert. Der Patient wird Regorafenib allein (Phase A) oder mit Esomeprazol für fünf Tage (Phasen B und C) anwenden. Um ein pH-abhängiges DDI zwischen Regorafenib und Esomeprazol (vollständig) auszuschließen, wird während Phase B der Studie Regorafenib fünf Tage lang gleichzeitig gegeben, während während Phase C Regorafenib fünf Tage lang 3 Stunden nach Esomeprazol-Einnahme gegeben wird (wenn der intragastrische pH wird durch Esomeprazol maximal erhöht).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

31

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Niederlande
    • South Holland
      • Rotterdam, South Holland, Niederlande, 3015 CE
        • Erasmus Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre

  2. Histologische oder zytologische bestätigte Diagnose von mCRC oder GIST und vorherige Behandlung spezifisch:

    1. mCRC-Patienten, die zuvor mit verfügbaren Therapien gemäß der gängigen Praxis behandelt wurden oder nicht als Kandidaten für diese gelten.
    2. Nicht resezierbarer oder metastasierter GIST, der unter einer vorangegangenen Behandlung mit Imatinib und Sunitinib fortschritt oder eine Unverträglichkeit gegenüber dieser hatte.
  3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
  4. In der Lage und bereit, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
  5. Keine gleichzeitige (rezeptfreie) Anwendung anderer säurereduzierender Arzneimittel (PPIs, H2As und/oder Antazida), außer Esomeprazol 40 mg einmal täglich während der Studie.
  6. Keine gleichzeitige Medikation oder Nahrungsergänzungsmittel, die während des Studienzeitraums mit Esomeprazol oder Regorafenib interagieren können.
  7. Verzichten Sie während der Studienzeit auf Grapefruit, Grapefruitsaft, pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Kräutertee.
  8. Angemessene Patientenmerkmale zu Studienbeginn (vollständiges Blutbild und Serumbiochemie, die Natrium, Kalium, Kreatinin, Berechnung der Kreatinin-Clearance (MDRD), AST, ALT, Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, Lipase, Laktatdehydrogenase, ALP, Gesamtbilirubin, Albumin, Glukose, INR, Schilddrüsenfunktionstests und PTT oder APTT innerhalb von zwei Wochen vor der Studie).

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Patienten.
  2. Patienten mit bekannter eingeschränkter Arzneimittelresorption (z. Gastrektomie und Achlorhydrie).
  3. Bekannte schwere Krankheit oder medizinisch instabile Zustände, die diese Studie beeinträchtigen könnten; behandlungsbedürftig (z. Infektionen, Blutungen, unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung, HIV, Hepatitis, Organtransplantationen, Nieren-, Herz- und Atemwegserkrankungen).
  4. Nicht heilende Wunde, nicht heilendes Geschwür oder nicht heilender Knochenbruch
  5. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
  6. Patienten mit Anzeichen oder Anamnese einer blutenden Diathese, unabhängig vom Schweregrad
  7. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
  8. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie z Beginn der Studienmedikation)
  9. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
  10. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
  11. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  12. Symptomatische ZNS-Metastasen oder psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte, die das Verständnis und die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würden.
  13. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
  15. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion, aktiver Hepatitis B oder C oder chronischer Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
  16. Patienten unter starken CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sind für die Studie nicht geeignet (siehe Anhang B).
  17. Die Verwendung von BCRP- oder P-Glykoprotein-Substraten, die zu einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung in Bezug auf die Pharmakokinetik von Regorafenib führt.
  18. Unwilligkeit, während des Studienzeitraums auf Grapefruit (Saft), (pflanzliche) Nahrungsergänzungsmittel, Kräuter, rezeptfreie Medikamente (außer Paracetamol und Ibuprofen) und andere Arzneimittel zu verzichten, von denen bekannt ist, dass sie ernsthaft mit Esomeprazol und Regorafenib interagieren.
  19. Unwilligkeit, auf säurehaltige Getränke wie Orangensaft und andere säurehaltige Getränke (z. Coca-Cola, 7-UP etc.) morgens (zwischen 06.00-14.00u AM) während der Behandlung mit Regorafenib in dieser Studie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Arm A (z. B. Sequenzphase A-B-C)
In diesem Arm werden die Patienten Regorafenib allein im ersten Zyklus (Behandlung A), dann Regorafenib mit Esomeprazol gleichzeitig im zweiten Zyklus (Behandlung B) und zuletzt Regorafenib mit Esomeprazol 3 Stunden vorher (Behandlung C) anwenden.
Arzneimittel: Esomeprazol 40 mg gleichzeitig
Während der Phase B erhalten die Patienten 5 Tage lang Esomeprazol 40 mg zusammen mit Regorafenib.
Andere Namen:
  • Phase B
Arzneimittel: Vorher Esomeprazol 40mg
Während der Phase C werden die Patienten 5 Tage lang Esomeprazol 40 mg 3 Stunden vor Regorafenib einnehmen.
Andere Namen:
  • Phase C
Arzneimittel: Regorafenib 160 mg oder 120 mg
Die Patienten werden in allen Phasen (A, B, C) Regorafenib 160 mg oder 120 mg einnehmen.
Sonstiges: Arm B (z. B. Sequenzphase C-B-A)
In diesem Arm erhalten die Patienten Regorafenib mit Esomeprazol 3 Stunden vorher (Behandlung C), dann Regorafenib mit Esomeprazol gleichzeitig im zweiten Zyklus (Behandlung B) und zuletzt Regorafenib allein (Behandlung A).
Arzneimittel: Esomeprazol 40 mg gleichzeitig
Während der Phase B erhalten die Patienten 5 Tage lang Esomeprazol 40 mg zusammen mit Regorafenib.
Andere Namen:
  • Phase B
Arzneimittel: Vorher Esomeprazol 40mg
Während der Phase C werden die Patienten 5 Tage lang Esomeprazol 40 mg 3 Stunden vor Regorafenib einnehmen.
Andere Namen:
  • Phase C
Arzneimittel: Regorafenib 160 mg oder 120 mg
Die Patienten werden in allen Phasen (A, B, C) Regorafenib 160 mg oder 120 mg einnehmen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Als primärer Endpunkt werden die AUC von Regorafenib allein und die AUC von Regorafenib mit Esomeprazol (gleichzeitig bzw. 3 Stunden vor der Einnahme von Regorafenib) in Beziehung gesetzt.
Zeitfenster: T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Die AUC von Regorafenib wird durch mehrere Blutproben bei T=0, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h an Tag 21, Tag 49 und bestimmt Tag 77
T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Cmax von Regorafenib allein und Regorafenib mit Esomeprazol (gleichzeitig bzw. 3 Stunden vor der Regorafenib-Einnahme) stehen in Beziehung
Zeitfenster: T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Die Cmax von Regorafenib wird durch mehrere Blutproben bei T=0, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h an Tag 21, Tag 49 und bestimmt Tag 77
T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0 in Abwesenheit und Anwesenheit von Esomeprazol
Zeitfenster: Bis Studienabschluss ca. 0,5 Jahre
Bis Studienabschluss ca. 0,5 Jahre
Die Tmax von Regorafenib allein und Regorafenib mit Esomeprazol (gleichzeitig bzw. 3 Stunden vor der Regorafenib-Einnahme) stehen in Beziehung
Zeitfenster: T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Die Tmax von Regorafenib wird durch mehrere Blutproben bei T=0, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h an Tag 21, Tag 49 und bestimmt Tag 77
T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Die Clearance von Regorafenib allein und Regorafenib mit Esomeprazol (gleichzeitig bzw. 3 Stunden vor der Einnahme von Regorafenib) wird in Beziehung gesetzt
Zeitfenster: T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77
Die Clearance von Regorafenib wird durch mehrere Blutproben bei T=0, 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 3,5 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h an Tag 21, Tag 49 und bestimmt Tag 77
T=0, 0,5 Std., 1 Std., 1,5 Std., 2 Std., 2,5 Std., 3 Std., 3,5 Std., 4 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std., 24 Std. an Tag 21, Tag 49 und Tag 77

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Erasmus Medical Center

Ermittler

  • Hauptermittler: R.H.J. Mathijssen, MD, PhD, EMC

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. Mai 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Juni 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. Juni 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. August 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Juli 2018

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EMC16-165

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

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