Intraoperative Brustkrebs-Visualisierung in Echtzeit zur Margin-Bewertung

Für den Phase-1-Abschnitt wird ein rollierendes Sechser-Design vorgeschlagen, das für relativ sichere Studien und eine Verkürzung der Studiendauer vorgesehen ist 74. Beim rollenden Sechs-Design können jeweils drei bis sechs Patienten für eine Dosis registriert werden. Die Dosis-Deeskalation erfolgt, wenn zwei oder mehr DLT auf einer Dosisstufe auftreten, während die Dosis-Eskalation erfolgt, wenn 3/3, 4/4, 5/5, 5/6 oder 6/6 Patienten ohne DLT 75 ausgewertet werden. In der Phase-I-Studie werden drei Dosierungen getestet, 0,05, 0,075 und 0,10 mg/kg. LS301 wird intravenös mit einer Anfangsdosis von 0,05 mg/kg an eine Kohorte von sechs Patienten verabreicht und gemäß der Entscheidungsregel des Rolling-Six-Designs eskaliert/deeskaliert. Sobald sechs Patienten mit der aktuellen Dosisstufe eingeschlossen wurden, werden die Einschlüsse ausgesetzt, bis mindestens fünf der sechs Patienten das Verfahren ohne im Bewertungszeitraum beobachtete DLT abgeschlossen haben. MTD wird erreicht, wenn zwei oder mehr von sechs Patienten bei einer Dosisstufe DLT erfahren. Die Prüfärzte erwarten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit LS301 bei der anfänglichen Dosisstufe 1. Sobald die MTD bestimmt ist, wird eine Expansionskohorte mit 9 Patienten bei der MTD getestet und eine optimale Bildgebungsdosis für die anschließende Phase II empfohlen Gerichtsverhandlung.

Nach Abschluss der Expansionskohorte wird eine einarmige Phase-2-Studie mit der optimalen Bildgebungsdosis durchgeführt. Ein Brustchirurg führt eine brusterhaltende Operation nach Behandlungsstandard durch. Nach Abschluss der Operation trägt ein zweiter Untersucher (um Verzerrungen bei der Datenerfassung zu verringern) die Krebssichtbrille (CVG), um das ausgeschnittene Gewebe zu visualisieren und festzustellen, ob aufgrund der Anwesenheit von LS301-Fluoreszenz positive Ränder vorhanden sind. Wenn positive Spannen beobachtet werden, wird davon ausgegangen, dass das Subjekt eine positive Spanne hat; andernfalls wird die Marge als negativ betrachtet. Das entnommene Gewebe wird später von einem Brustkrebspathologen untersucht. Es werden standardmäßige pathologische Techniken verwendet, um zu bestimmen, ob positive Ränder vorhanden sind. Besondere Aufmerksamkeit wird den Standorten geschenkt, die nach der CVG-Bewertung markiert wurden, um zu bestätigen, ob die Marge an einem dieser Standorte positiv oder negativ ist oder an anderen Standorten, die nicht von CVG identifiziert wurden, positiv ist. Basierend auf den CVG-Ergebnissen sind keine Eingriffe zulässig.

Diese Studie wurde an der Washington University in St. Louis initiiert und wird an die UTSW übertragen. Phase 1a wurde an der Washington University in St. Louis initiiert, wo 9 Probanden eingeschrieben waren. Der PI setzt Phase 1B an der UTSW fort, wo 9 weitere Fächer eingeschrieben werden. Nach Abschluss werden die Ergebnisse von Phase 1 (a und b) zur Überprüfung an die FDA gesendet. Phase II beginnt, sobald die FDA die vorläufigen Daten geprüft und die Eröffnung von Phase II genehmigt hat. Nachdem die Phase-1-Daten bei der FDA eingereicht und mit ihr besprochen wurden, wird eine weitere Kohorte von 88 Patienten in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen, um die diagnostischen Fähigkeiten von LS301 zur Identifizierung positiver Ränder bei Operationen zu bewerten. Von der FDA zugelassene Fluoreszenz-Bildgebungssysteme können zum Benchmarking von CVG-Daten verwendet werden.