Suche nach klinischem Beginn einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (SOON)

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) hat vor ihrem Ausbruch einen längeren Verlauf und folgt den klassischen epidemiologischen Prinzipien chronischer Erkrankungen und genetischer Veranlagung. „Krankheitsbeginn“ kann als eine physiologische Beeinträchtigung definiert werden, die durch einen abnormalen spirometrischen Index ausgedrückt wird, aber „frühe Erkrankung“ könnte klinische Manifestationen wie Husten, Schleim, Atemnot oder Bewegungseinschränkungen umfassen, aber normale Spirometrie. Für den vorliegenden Vorschlag verwenden wir Dyspnoe, um ein symptomatisches Subjekt zu definieren, da Dyspnoe das relevanteste Symptom im gesamten Krankheitsspektrum ist. Außerdem haben wir eine „frühe Erkrankung“ definiert, wenn aktuelle oder ehemalige Raucher-Erwachsene: a) über Dyspnoe klagen, aber eine normale Spirometrie haben; b) über Dyspnoe klagen und eine leichte Bronchialobstruktion haben; und c) eine leichte Bronchialobstruktion ohne Atemnot haben. Diese Subtypen ähneln in etwa den Stadien 0 und 1 der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [1], sind jedoch weiterhin durch das Vorhandensein oder Fehlen von Dyspnoe gekennzeichnet. Der Dyspnoe-Grenzwert, den wir gewählt haben, um symptomatische von asymptomatischen Probanden zu trennen, ist ein modifizierter Medical Research Council (mMRC)-Score ≥1, der mit mehreren aktuellen Mitteilungen übereinstimmt [2–4], sich jedoch von dem von GOLD empfohlenen Grenzwert unterscheidet (Punktzahl ≥2) [5]. Darüber hinaus umfasste das GOLD-0-Stadium [1], das in den GOLD-Leitlinien von 2001 enthalten ist und derzeit nicht verwendet wird, keinen dyspnoischen Subtyp, der nun angesichts neuer Erkenntnisse, die auf ihre potenzielle Relevanz hinweisen, aufgenommen wurde [6, 7] .

Frühe Krankheitssubtypen

1. Woodruff et al. [7] berichteten über symptomatische aktuelle oder ehemalige Raucher mit normaler Spirometrie bei einer großen Stichprobe von Personen, die über chronische Atemwegsbeschwerden, verminderte Belastungstoleranz und computertomographisch (CT) bildgebende Bronchiolitis klagen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Ergebnissen einer anderen großen Studie von Regan et al. [8], in der mehr als 50 % der symptomatischen Raucher mit normaler Spirometrie eine Atembeeinträchtigung und Anzeichen eines Emphysems in der CT-Bildgebung aufweisen. Woodruff et al. [7] verwendeten den COPD Assessment Test (CAT)-Fragebogen zur Definition von Symptomen [9] und stellten fest, dass Husten, Schleim, Atemnot, Aktivitätseinschränkung und Energieniveau bei symptomatischen Rauchern unabhängig vom Vorliegen einer spirometrischen COPD gleichmäßig verteilt waren. Obwohl CAT spezifisch für COPD sein soll [9], können die meisten seiner Domänen begleitende respiratorische (Asthma und Bronchiektasen) und/oder nichtrespiratorische Erkrankungen (Herzinsuffizienz, ischämische Herzkrankheit, Fettleibigkeit und Depression) widerspiegeln [10]. Im Gegensatz dazu haben Regan et al. [8] sieben „atembedingte Beeinträchtigungen“ gemessen und festgestellt, dass bei 54 % der Patienten eine oder mehrere vorhanden waren. Drei dieser Beeinträchtigungen könnten als eher spezifisch für COPD angesehen werden, etwa der CT-Prozentsatz von Emphysem > 5 % und Gaseinschluss > 20 % sowie der Gesamtscore des St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) > 25. Vier Beeinträchtigungen (chronische Bronchitis, modifizierter Dyspnoe-Score des Medical Research Council (mMRC) ≥2, Exazerbationen und 6-Minuten-Gehstrecke <350 m) sind jedoch unspezifisch, da sie teilweise oder vollständig durch Komorbiditäten wie gastroösophageale Refluxkrankheit, Rhinosinusitis, Fettleibigkeit oder Herzinsuffizienz, unter anderem. Tatsächlich deuten retrospektive Daten darauf hin, dass Patienten mit COPD und komorbiden Erkrankungen möglicherweise ein höheres Risiko für Symptome haben als Patienten ohne Komorbidität [11, 12].
2. Auch nicht-dyspnoische oder ehemalige Raucher mit leichter COPD wurden beschrieben [13, 14]. Es scheint, dass in dieser Gruppe Personen mit normaler Lungenfunktion und einer Leistung beim 6-Minuten-Gehtest [14] und Personen mit einer Überblähung der Lunge im Ruhezustand, einer verringerten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) und einer leicht erhöhten, durch Fahrradübungen verursachten Dyspnoe nebeneinander existieren [13].
3. Dyspnoepatienten oder ehemalige Raucher mit leichter COPD haben ein signifikantes Emphysem und eine deutliche Verdickung der Atemwege, einen niedrigeren DLCO, eine durch körperliche Betätigung verursachte arterielle Entsättigung und eine verkürzte 6-Minuten-Gehstrecke [14, 15]. Darüber hinaus zeigen sie bei inkrementeller zyklischer Belastung einen erhöhten Beatmungsbedarf, eine Überblähung der Lunge und eine stärkere Belastungsdyspnoe als Raucher-Kontrollen [16].

Hypothese

Wir gehen davon aus, dass Personen mit Dyspnoe ungeachtet ihrer Spirometrieergebnisse einige klinische, strukturelle und physiologische Anomalien aufweisen sollten. Insbesondere erwarten wir, dass die beiden dyspnoischen Gruppen mit und ohne leichte COPD zusätzlich zu einer schlechteren Lebensqualität eine verminderte körperliche Leistungsfähigkeit aufweisen; geringere körperliche Aktivität; stärkere Hyperinflation der Lunge; größeres Emphysem und größere Atemwegsdicke; und reduzierter peripherer Muskelmasse als ihr asymptomatisches Gegenstück, d. h. nicht-dyspnoische leichte COPD und Kontrollpersonen.

Studienziel

Ziel dieser Studie ist es, die drei bereits definierten frühen COPD-Subtypen zu identifizieren, wobei Unterschiede in der körperlichen Leistungsfähigkeit als primäres Ergebnis dienen. Als sekundäre Ergebnisse wollen wir diese Gruppen anhand von Unterschieden in klinischen (Lebensqualität, körperliche Aktivität), physiologischen (Belastungstests) und strukturellen Merkmalen (Emphysem, Atemwegserkrankung und periphere Muskelmasse mittels CT-Bildgebung) trennen. Zukünftige Analysen sind geplant, um die Verschlechterung dieser klinischen, physiologischen und strukturellen Merkmale in Längsrichtung zu bewerten. Der mögliche Einfluss von Fettleibigkeit und nicht diagnostizierter Herzinsuffizienz auf die Dyspnoe und damit auf die körperliche Leistungsfähigkeit wird innerhalb der drei Subtypen untersucht.

Studiendesign

Die Studie verfügt über ein Querschnittsdesign, das darauf abzielt, repräsentative Stichproben von Erwachsenen zwischen 45 und 80 Jahren zu gewinnen. Zweihundertvierzig Teilnehmer werden wie bereits definiert in vier Schichten eingeschrieben, d. h. aktuelle Dyspnoe- oder Ex-Raucher mit und ohne leichter COPD; und nicht dyspnoische aktuelle oder ehemalige Raucher mit und ohne (Kontrollen) leichter COPD. Die Studienteilnehmer werden aus den Ambulanzen und den Lungenfunktionslabors des Gesundheitsnetzwerks der Päpstlichen Katholischen Universität von Chile rekrutiert, und zwar durch ärztliche Überweisung, Werbung in klinischen Bereichen oder Selbstüberweisung im Studienzentrum. Die institutionelle Ethikkommission hat das Studienprotokoll genehmigt und von allen Teilnehmern wird eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt.

Probengröße

Eine Stichprobengröße von mindestens 52 Probanden pro Gruppe bietet genügend Aussagekraft (80 %), um einen signifikanten Unterschied (95 % Konfidenzniveau oder Alpha 0,05) im 6-Minuten-Gehtest zwischen symptomatischen und asymptomatischen Teilnehmern auf der Grundlage eines konservativen relevanten Unterschieds festzustellen in einer Gehentfernung von 50 Metern mit einer üblichen Standardabweichung von 110 Metern. Ein solcher Unterschied wurde beim Vergleich symptomatischer und asymptomatischer Probanden mit normaler Spirometrie festgestellt [7], kann jedoch bei Patienten mit leichter spirometrischer COPD eine Unterschätzung sein [14], wo der Unterschied zwischen symptomatischen und asymptomatischen Patienten 100 Meter betrug. Um eine Teilnehmerverlustrate von 20 % zu verhindern, werden 60 Patienten in jede Gruppe aufgenommen.