Die Studie zur Bewertung von Toripalimab (JS001) bei Patienten mit fortgeschrittenem GC, ESCC, NPC, HNSCC

„Einschlusskriterien: Probanden dürfen nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Sie haben die Studie vollständig verstanden und die Einwilligungserklärung (ICF) freiwillig unterzeichnet.

2. Personen mit histologisch und/oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenen und/oder metastasierten Adenokarzinom des Magens (einschließlich Adenokarzinom an der Ösophagus-Magen-Verbindung), Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre, Nasopharynxkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, die die folgenden Bedingungen erfüllen (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8):

   Patienten mit Adenokarzinom des Magens müssen mindestens eine Antitumorbehandlung gegen fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens erhalten haben und eine Tumorprogression dokumentiert haben oder für das derzeit verfügbare Chemotherapieschema unverträglich sein. Für diese Studie sind Probanden geeignet, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer begleitenden adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie oder einer radikalen Operation ein Rezidiv oder eine Metastasierung auftritt. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus müssen mindestens eine Behandlungslinie für fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine medikamentöse Behandlung gegen Krebs oder eine Radiochemotherapie) und eine dokumentierte Tumorprogression aufweisen oder für das aktuelle Chemotherapieschema unverträglich sein. Für diese Studie sind Probanden geeignet, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer begleitenden adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie oder Radiochemotherapie) einer radikalen Operation ein Rezidiv oder eine Metastasierung auftritt;

   Patienten mit Nasopharynxkarzinom oder Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, die mindestens eine Behandlungslinie für fortgeschrittenes Nasopharynxkarzinom oder Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf medikamentöse Krebsbehandlung oder Radiochemotherapie) und eine dokumentierte Tumorprogression haben oder für andere aktuelle Chemotherapieschemata unverträglich sein. Probanden mit Rezidiven oder Metastasen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer begleitenden adjuvanten oder neoadjuvanten Radiochemotherapie einer radikalen Operation sind für diese Studie geeignet (gilt nur für Version 4.1 und die vorherigen); während für das Arbeitsprotokoll Version 5.0 Probanden mit Nasopharynxkarzinom nur dann eingeschrieben werden können, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

   Probanden, die mindestens zwei Behandlungslinien für fortgeschrittenes Nasopharynxkarzinom erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf medikamentöse Behandlung gegen Krebs und Radiochemotherapie), bei denen bestätigt wurde, dass sie eine Tumorprogression aufweisen oder bei denen andere aktuelle Chemotherapieschemata nicht tolerierbar sind; Eine adjuvante oder neoadjuvante Radiochemotherapie nach einer radikalen Operation kann als eine Behandlungslinie in Betracht gezogen werden, wenn innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Radiochemotherapie ein Tumorrezidiv oder eine Metastasierung aufgetreten ist.

3. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST 1.1); Hinweis: Läsionen, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurden, können nicht als Zielläsion betrachtet werden, es sei denn, sie sind nach der Strahlentherapie definitiv fortgeschritten.
4. Stimmen Sie zu, archivierte Tumorgewebeproben bereitzustellen oder eine Biopsie durchführen zu lassen, um Tumorgewebe für die PD-L1-IHC-Messung im Zentrallabor zu entnehmen;
5. Männer oder Frauen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren;
6. ECOG-Score von 0-1;
7. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;

8. Die Ergebnisse von Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt wurden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Neutrophile ≥ 1,5×109/L (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8);
   2. Blutplättchen ≥ 75×109/L (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8);
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L (ohne Infusion konzentrierter roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen);
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8);
   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5×ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3×ULN ist für Patienten mit Gilbert-Syndrom akzeptabel);
   6. Sowohl AST als auch ALT ≤ 2,5×ULN; ALT und AST ≤ 5×ULN sind für Patienten mit Lebermetastasen akzeptabel;
9. Das Ergebnis des Serumschwangerschaftstests muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung als negativ bestätigt werden und die Probanden müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums bis 60 Tage nach Ende der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen mit Geschlechtsreife, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen: 1) keine Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie; 2) ohne natürliche Menopause für 24 aufeinanderfolgende Monate (Patienten mit Menopause nach einer Krebsbehandlung können auch gebärfähig sein) (d. h. Die Menstruation trat zu irgendeinem Zeitpunkt während der vorangegangenen aufeinanderfolgenden 24 Monate auf) (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8).

Auch die gebärfähigen Partnerinnen der männlichen Probanden sollten die Verhütungsvorschriften befolgen.

Weitere spezielle Einschlusskriterien für Kohorte 5, 6, 7 und 8.

1. Personen mit histologisch und/oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens (einschließlich Adenokarzinom an der Speiseröhren-Magen-Verbindung), Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre, Nasopharynxkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Probanden, die keine systematische Behandlung erhalten haben.
   2. Probanden, die eine neoadjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante Chemotherapie zum Zwecke der Heilung erhalten haben, müssen einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten vom Ende der letzten Chemotherapie bis zur Tumorprogression durchlaufen.
   3. Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich müssen zur Heilung eine Strahlentherapie erhalten haben und der Zeitraum vom Ende der Strahlentherapie bis zum Fortschreiten des Tumors muss mindestens 1 Jahr betragen.
   4. Bei Patienten mit Magenkarzinom ist ein Her2-negativer Nachweis erforderlich. HER2-positiv ist definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ kombiniert mit ISH+, und ISH-positiv ist definiert als das Verhältnis der Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der CEP17-Signale ≥ 2,0.

2. Die Ergebnisse von Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt wurden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Neutrophile ≥ 2×109/L; Leukozytenzahl ≥ 4×109L und < 15×109/L
   2. Blutplättchen ≥ 100×109/L;
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L (keine Infusion konzentrierter roter Blutkörperchen innerhalb von 2 Wochen);

   4. Kreatinin-Clearance-Rate > 60 ml/min, basierend auf dem vorhergesagten Wert der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

      (140 – Alter) × (Gewicht, kg) × (0,85, bei Frauen) 72× (Serumkreatinin, mg/dl) Oder: (140 – Alter) × (Gewicht, kg) × (0,85, bei Frauen) 0,818 × (Serumkreatinin, μmol/L)

   5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN ist für Patienten mit Gilbert-Syndrom akzeptabel);
   6. INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN, gilt nur für Probanden, die keine Antikoagulation erhalten haben; und bei Personen, die eine Antikoagulation erhalten, muss die Dosis zur Antikoagulation stabil sein.
3. Das Ergebnis des Serumschwangerschaftstests muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung als negativ bestätigt werden und die Probanden müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums bis 6 Monate nach dem Ende der Chemotherapie oder 60 Tage nach dem Ende wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen Studienbehandlung (je nachdem, was zuletzt eintritt). Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten Frauen im gebärfähigen Alter, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen: 1) keine Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie; 2) ohne natürliche Menopause für 24 aufeinanderfolgende Monate (Patienten mit Menopause nach einer Krebsbehandlung können auch gebärfähig sein) (d. h. Die Menstruation trat zu irgendeinem Zeitpunkt während der letzten 24 aufeinanderfolgenden Monate auf.

Auch die gebärfähigen Partnerinnen der männlichen Probanden sollten die Verhütungsvorschriften befolgen.

Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, können nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Mannitol oder Polysorbat (Bestandteile des Prüfpräparats);
2. Antitumorbehandlung mit Zytostatika, biologischen Arzneimitteln (z.B. monoklonaler Antikörper), Immuntherapie (z.B. Interleukin 2 oder Interferon) oder andere Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
3. Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
4. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder radioaktive Medikamente innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung. Allerdings können Patienten, die eine lokale palliative Strahlentherapie wegen Knochenmetastasenläsionen erhalten, eingeschlossen werden;
5. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung einer größeren chirurgischen Operation unterzogen haben oder die sich von der vorherigen Operation nicht vollständig erholt haben (die Definition eines größeren chirurgischen Eingriffs finden Sie in den Level 3- und Level 4-Operationen, die im Management of Clinical Application of Medical festgelegt sind). Technologie in Kraft gesetzt am 1. Mai 2009);

6. Die Toxizität aufgrund einer früheren Krebsbehandlung hat sich nicht auf den CTCAE-Grad 0-1 erholt, mit Ausnahme der folgenden Erkrankungen:

   1. Alopezie;
   2. Pigmentierung;
   3. Die Toxizität peripherer Nerven erholte sich auf < CTCAE-Grad 2 (gilt nicht für Kohorte 5, 6, 7 und 8; Probanden sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sich die periphere Neurotoxizität nicht wieder normalisiert);
   4. Langfristige Toxizität im Zusammenhang mit der Strahlentherapie, die sich nach Einschätzung des Prüfarztes nicht vollständig erholen wird.
7. Metastasierung des Zentralnervensystems mit klinischen Symptomen (z. B. Hirnödem, Hormonintervention erforderlich oder Fortschreiten der Hirnmetastasierung) und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit vorheriger Behandlung von Hirn- oder Hirnhautmetastasen können eingeschlossen werden, wenn sie seit mindestens 2 Monaten klinisch stabil bleiben und die systemische Hormonbehandlung (Prednison in einer Dosis von > 10 mg/Tag oder andere äquivalente Hormonformulierungen) seit mehr als 30 Jahren abgesetzt wurde 4 Wochen;
8. Patienten mit Nasopharynxkarzinom oder Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom, bei denen bei einer Untersuchung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung nekrotische Läsionen festgestellt wurden, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein potenzielles Risiko einer massiven Blutung besteht;
9. Frühere oder andere gleichzeitig auftretende bösartige Tumoren (ausgenommen wirksam kontrollierte Nicht-Melanom-Hautbasalzellkarzinome, Brust-/Zervixkarzinom in situ und andere bösartige Tumoren, die in den letzten 5 Jahren ohne Behandlung wirksam bekämpft wurden);
10. Jede aktive Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Nephritis, Hyperthyreose oder Hypothyreose). Eingeschlossen werden können Patienten mit Vitiligo oder Asthma (im Kindesalter), die im Erwachsenenalter vollständig abgeklungen sind und ohne dass eine Intervention erforderlich war. Personen mit Asthma, die für medizinische Eingriffe einen Bronchodilatator benötigen, können jedoch nicht eingeschlossen werden.
11. Frühere Behandlungen mit Anti-PD-1-Antikörpern, Anti-PD-L1-Antikörpern, Anti-PD-L2-Antikörpern oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder einem anderen Antikörper, der auf den kostimulierenden T-Zell- oder Checkpoint-Signalweg wirkt);
12. Personen mit diagnostizierter aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-Tuberkulose-Therapie erhalten oder innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Anti-Tuberkulose-Therapie erhalten haben;
13. Begleiterkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln oder Kortikosteroiden in einer wirksamen immunsuppressiven Dosis (Prednison in einer Dosis von > 10 mg/Tag oder andere äquivalente Hormonformulierungen) zur systemischen oder lokalen Behandlung erfordern;
14. Personen, die einen infektionshemmenden Impfstoff erhalten haben (z. B. Grippeimpfung, Varizellenimpfung usw.) innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
15. Schwangere oder stillende Frauen
16. Positiver HIV-Test;
17. Positiver Test auf HBsAg, wobei HBV-DNA-Kopien als positiv nachgewiesen wurden (quantitative Messungen ≥ 1000 cps/ml);
18. Positiver Test auf chronische Hepatitis C im Blut-Screening-Test (HCV-Antikörper positiv); Jede andere klinisch bedeutsame Krankheit oder jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls, die Unterzeichnung des Einverständnisformulars (ICF) beeinträchtigen kann oder für die Teilnahme an dieser klinischen Studie nicht geeignet ist.