Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) bei Clostridium-difficile-Infektion (CDI), die nicht auf Antibiotika anspricht (FMT)

Es handelt sich um eine prospektive, deskriptive Kohortenstudie. Die Patienten erhalten den aktuellen Behandlungsstandard.

Sobald ein potenzieller Proband für FMT geplant ist, wird er von Studienkoordinatoren oder Forschern zur Teilnahme an der Studie angesprochen. Wenn sie der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden die gesundheitlichen, medizinischen und demografischen Informationen des Patienten vom Patienten und/oder aus der Krankenakte erfasst und in die Forschungsdatenbank eingegeben und mit einem Forschungscode verknüpft, mit dem auch die Stuhlproben versehen werden beschriftet werden.

Der Studienkoordinator ist dafür verantwortlich, das Ausfüllen des Studienfragebogens sicherzustellen, der aus Prä- und Post-FMT-Abschnitten besteht. Es wird versucht, den Fragebogen persönlich vom Arzt oder Studienkoordinator bei einem Klinikbesuch auszufüllen, er kann jedoch gelegentlich zu Hause ausgefüllt und an den Studienkoordinator oder Arzt geschickt oder telefonisch mit dem Studienkoordinator oder Arzt ausgefüllt werden .

Stuhlpräparate werden von einem gemeinnützigen Drittanbieter, OpenBiome, bezogen, mit dem die University of North Carolina seit über einem Jahr zusammenarbeitet. Zu den Zubereitungen gehören eine 250-ml-Zubereitung (Milliliter) für die untere Verabreichung, eine 30-ml-Zubereitung für die obere Verabreichung und gefrorene Kapseln (30 in einer Behandlung) für die orale Verabreichung.

Der eigentliche FMT-Eingriff wird in den meisten Fällen durch eine Koloskopie durchgeführt. Andere mögliche Verabreichungswege sind eine nasogastrale oder nasoduodenale Sonde (mit oberer Formulierung), ein Einlauf und gefrorene orale Tabletten. Der derzeit bevorzugte Verabreichungsweg ist die Koloskopie, basierend auf Beobachtungsstudien (keine Kopf-an-Kopf-Studien), die eine verbesserte Wirksamkeit zeigen, aber die Behandlungsstandards können sich in Zukunft ändern. In allen Fällen basiert der Verabreichungsweg auf den Merkmalen und Präferenzen des Patienten und nicht für Zwecke im Zusammenhang mit der Studie. In allen Fällen wird die Einverständniserklärung für die Behandlung gemäß den Richtlinien der Food and Drug Administration (FDA) dokumentiert. Der Patient wird alle Antibiotika (einschließlich Vancomycin oder andere Antibiotika gegen C. diff) mindestens 2 Tage vor FMT absetzen. Für alle anderen Verabreichungen als orale Kapseln führen die Patienten eine Darmvorbereitung mit 4 Litern Golytely oder einem gleichwertigen osmotischen Abführmittel durch, die zwischen dem Abend vor dem Eingriff und dem Morgen des Eingriffs aufgeteilt werden. In einer Minderheit von Fällen, insbesondere bei pädiatrischen Patienten, kann der Patient am Abend zuvor wahlfrei ins Krankenhaus eingeliefert werden, um die medizinische Stabilität während der Vorbereitung zu überwachen, die Darmvorbereitung zu erleichtern und eine intravenöse Hydratation bereitzustellen. Das Darmreinigungspräparat wird im Allgemeinen oral eingenommen, muss jedoch in seltenen Fällen über eine nasogastrale oder nasoduodenale (NG/ND) Sonde verabreicht werden. Krankenhauseinweisung und Darmvorbereitung über NG/ND-Sonde werden nur durchgeführt, wenn dies als Behandlungsstandard angegeben ist, nicht für Zwecke, die speziell mit der Studie zusammenhängen.

Bei der koloskopischen FMT wird das Verfahren mit Anästhesieunterstützung in der Endoskopieeinheit des UNC Memorial Hospital durchgeführt. Die Sedierung liegt im Ermessen des behandelnden Anästhesisten im Einvernehmen mit dem Endoskopiker, besteht jedoch im Allgemeinen aus intravenösem Propofol mit überwachter Anästhesiepflege. Bei der koloskopischen FMT erhält der Patient zwei 2-mg-Dosen Loperamid oral zwei Stunden vor der FMT und soll dann nach der Erholung von der Anästhesie weitere zwei Kapseln einnehmen (empfohlen unmittelbar nach der Ankunft zu Hause bei einem ambulanten Eingriff).

Spenderstuhl wird von OpenBiome bezogen, einer Stuhlbank eines Drittanbieters, die Spender auf Medikamenteneinnahme, Allergien und gesundheitsbezogene Zustände untersucht und Stuhl nach einem Standardprotokoll vorbereitet, einschließlich Suspension in normaler Kochsalzlösung. 250 ml Spenderstuhl werden für die koloskopische FMT bei Patienten mit mehr als einem Quadratmeter Körperoberfläche verwendet. Bei Kleinkindern kann diese Menge entsprechend reduziert werden. Die gesamten 250 ml werden über den Operationskanal des Koloskops in das Ileum, den Blinddarm und/oder den aufsteigenden Dickdarm oder in die vom Koloskop erreichte Ausdehnung eingebracht. Die Patienten werden gebeten, für die Stunde nach der Infusion so weit wie möglich eine rechte seitliche Liegeposition beizubehalten, um die Beständigkeit des Materials im proximalen Dickdarm zu fördern. Beachten Sie, dass die FMT-Koloskopie keine sorgfältige Schleimhautuntersuchung umfasst, sofern nicht anders angegeben, und daher kein Ersatz für die routinemäßige Darmkrebsvorsorge ist. Die Patienten werden von Personal der Postanästhesiestation (PACU) überwacht, bis sie gemäß Standardeinheitsprotokoll zur Entlassung bereit sind.

Zur nasogastrischen oder nasoduodenalen Verabreichung werden 30 ml Spenderstuhl langsam über 1 Stunde infundiert. Vor der Infusion wird die Platzierung der NG/ND-Sonde durch Röntgen gemäß Standard-Krankenhausprotokoll gemäß Standard-Einverständniserklärung des Krankenhauses bestätigt.

In seltenen Fällen, in denen eine prozedurale Sedierung, eine Koloskopie oder eine NG/ND-Sonde kontraindiziert ist, können gefrorene orale Kapseln oder ein Einlauf zur Verabreichung von FMT verwendet werden. Bei der Einnahme von Kapseln nimmt der Patient zusätzlich zum Absetzen der Antibiotika zwei Tage vor dem Eingriff am Tag vor der Behandlung und am Tag der Behandlung einen Protonenpumpenhemmer ein. Es gibt keine Darmvorbereitung. Der Patient nimmt die 30 Kapseln oral unter direkter ärztlicher Aufsicht innerhalb von 90 Minuten ein. Metoclopramid 5-10 mg x i kann eine Stunde vor der Behandlung eingenommen werden. Bei der Verabreichung eines Einlaufs wird vor der Verabreichung eine Darmvorbereitung durchgeführt. Eine Darmreinigungsvorbereitung, Loperamid-Verabreichung und rechte Seitenlage werden gemäß koloskopischem FMT versucht. Der Einlauf wird ebenfalls unter direkter ärztlicher Aufsicht verabreicht.

Für die Studie werden Probanden, die sich der oben genannten Behandlung gemäß Behandlungsstandard unterziehen, gebeten, insgesamt vier (4) Stuhlproben einzureichen. Die erste wird vor der FMT sein, jederzeit ab 2 Wochen vor der FMT (möglicherweise bei einem Klinikbesuch) bis direkt vor der Darmvorbereitung vor der FMT. Post-FMT-Stuhlproben nach 2 Wochen (Bereich 1-3 Wochen), 2 Monaten (Bereich 7-9 Wochen) und 6 Monaten nach FMT.

Alle Stuhlproben werden nach demselben Protokoll gesammelt, das in einem Handout (mit dem Titel „Anweisungen zur Stuhlsammlung“) beschrieben ist, das den Teilnehmern zur Verfügung gestellt wird. Es gibt mehrere Möglichkeiten, die Probe einzureichen, im Wesentlichen je nach Patientenkomfort. Wenn sie bei einem Klinikbesuch eine Probe produzieren können, können sie sie zu diesem Zeitpunkt einreichen. Alternativ erhalten sie Vorräte, um Proben, die sie zu Hause gesammelt haben, sicher zu sammeln und in ihrem eigenen Gefrierschrank zu lagern. Sie müssen diese Proben dann an die UNC (oder möglicherweise die North Carolina State University [(NCSU)], wenn dies für ein bestimmtes Thema bequemer ist) liefern, was bei einem Besuch mit allen Proben oder in Abschnitten wie erfolgen kann sie sammeln sie. Vor der Abgabe an die Biobank werden die Proben mit dem Forschungscode gekennzeichnet und alle anderen identifizierenden Etiketten auf der Stuhlprobe werden entfernt und vernichtet. Die anonymisierten Stuhlproben werden im Forschungslabor zur Lagerung bei -80° Celsius aliquotiert.

Sie werden von den Studienkoordinatoren von UNC zu einer Lagereinheit an der NCSU transportiert. Forschungsproben werden so gelagert, dass eine anschließende mikrobielle DNA-Extraktion, mikrobielle Kultivierung und Metabolitenanalyse möglich ist.

Sie werden auch gebeten, einen Post-FMT-Abschnitt des Fragebogens auszufüllen, aus dem die wichtigsten Ergebnisse der FMT ermittelt werden. Sie werden bei zwei Post-FMT-Klinikbesuchen ausgewertet, die den ersten beiden Post-FMT-Stuhlproben entsprechen können, bei denen Beweise für mögliche unerwünschte Ereignisse oder Rezidive persönlich abgefragt und bewertet werden. Wenn Patienten nicht an geplanten Besuchen nach dem FMT teilnehmen, wird der Studienkoordinator versuchen, sie telefonisch und dann per E-Mail zu kontaktieren, um sie zu ermutigen, ihren Klinikbesuch zu verschieben, oder, falls dies nicht möglich ist, zumindest die zu erhalten Fragebogendaten.

Primäres Ziel (klinische Ergebnisse): Deskriptive Statistiken der klinischen Ergebnisse, wie z. B. mittlere und mittlere Anzahl der Tage der Symptomdauer, primäre Heilungsrate, Prozentsatz der Probanden mit Abklingen von Durchfall, Bauchschmerzen, Müdigkeit usw. werden berechnet. Gegebenenfalls werden Standardabweichungen und/oder Konfidenzintervalle angegeben. Wenn die statistische Aussagekraft dies zulässt, können multivariate logistische Regressionsmodelle verwendet werden, um Risikofaktoren auf Patientenebene zu identifizieren, die eine primäre Heilung vorhersagen (wie Geschlecht, Alter, unabhängiger Lebensstatus usw.).

Sekundäre Ziele: Unterschiede in der Stuhlzusammensetzung vor und nach der FMT sowie zwischen frühen und späten Post-FMT-Proben werden mit dem McNemar-Test auf signifikante Unterschiede in den Anteilen von rRNA (ribosomale Ribonukleinsäure)-Sequenzen, die zu den relevanten Bakterienstämmen gehören, berechnet ( Bacteroidetes, Firmicutes und Proteobacteria) und gepaarte t-Tests und ANOVAs (oder ihre nichtparametrischen Gegenstücke) für signifikante Unterschiede in den Shannon-Diversitätsindizes (ein Maß für die Bakteriendiversität) und in den Konzentrationen mehrerer Gallensäuren. Wenn sich diese Messungen von Prä- zu Post-FMT-Proben unterscheiden, wird das Verhältnis der prozentualen Unterschiede in jedem Stuhlparameter zum klinischen Ergebnis unter Verwendung einer logistischen Regression mit dem primären Ergebnis „primäre Heilung“ innerhalb von zwei Monaten nach FMT und einem Cox bewertet Proportional-Hazards-Modell mit der Zeitvariablen als „Tage bis zur primären Heilung“ und der Zensurvariable als „primäre Heilung“. Sekundäranalysen können mit „beliebiger Heilung“ als Ergebnisvariable durchgeführt werden, wenn eine wiederholte FMT häufig erforderlich ist. Die Ermittler werden auch eine Probe des Spenderstuhls mit den Post-FMT-Proben mit den gleichen statistischen Tests vergleichen, unter der Hypothese, dass die klinische Reaktion umso besser ist, je ähnlicher der Post-FMT-Stuhl dem Spenderstuhl ist (und je dauerhafter diese Ähnlichkeit ist). . Alle statistischen Analysen werden bei einem Alpha von 0,05 durchgeführt.