Fecale microbiota-transplantatie (FMT) bij Clostridium Difficile-infectie (CDI) reageert niet op antibiotica (FMT)

Dit is een prospectieve, beschrijvende cohortstudie. Patiënten krijgen huidige standaardzorg.

Zodra een potentiële proefpersoon is gepland voor FMT, wordt deze benaderd door studiecoördinatoren of onderzoekers voor deelname aan de studie. Als ze ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen, wordt informatie over de gezondheid van de patiënt en medische en demografische informatie verzameld van de patiënt en/of uit het medisch dossier en ingevoerd in de onderzoeksdatabase, en gekoppeld aan een onderzoekscode waarmee de ontlastingsmonsters ook worden geëtiketteerd.

De studiecoördinator is verantwoordelijk voor het invullen van de onderzoeksvragenlijst, die bestaat uit pre- en post-FMT-secties. Er zal worden geprobeerd de vragenlijst persoonlijk af te nemen door de arts of studiecoördinator tijdens een bezoek aan de kliniek, maar kan af en toe thuis worden ingevuld en naar de studiecoördinator of arts worden gestuurd, of telefonisch worden ingevuld met de studiecoördinator of arts .

Ontlastingspreparaten zullen worden verkregen door een non-profit derde partij, OpenBiome, met wie de Universiteit van North Carolina al meer dan een jaar samenwerkt. Preparaten omvatten een preparaat van 250 ml (milliliter) voor lagere toediening, een preparaat van 30 ml voor bovenste toediening en bevroren capsules (30 in één behandeling) voor orale toediening.

De eigenlijke FMT-procedure zal in de meeste gevallen worden uitgevoerd door middel van colonoscopie. Andere mogelijke toedieningsroutes zijn via een neussonde of een nasoduodenale sonde (met bovenste formulering), klysma en bevroren orale tabletten. De huidige voorkeursroute van toediening is via colonoscopie, gebaseerd op observatie (geen onderlinge) onderzoeken die een verbeterde werkzaamheid aantonen, maar de zorgstandaarden kunnen in de toekomst veranderen. In alle gevallen zal de toedieningsweg gebaseerd zijn op de kenmerken en voorkeuren van de patiënt, niet voor doeleinden die verband houden met het onderzoek. In alle gevallen zal geïnformeerde toestemming voor de behandeling worden gedocumenteerd zoals voorgeschreven door de Food and Drug Administration (FDA). De patiënt stopt alle antibiotica (inclusief vancomycine of andere antibiotica tegen C. diff) ten minste 2 dagen voorafgaand aan FMT. Voor alle andere toedieningen dan orale capsules, zullen patiënten tussen de avond voorafgaand aan de procedure en de ochtend van de procedure een darmvoorbereiding uitvoeren met 4 liter Golytely of gelijkwaardig osmotisch laxeermiddel. In een minderheid van de gevallen, vooral bij pediatrische patiënten, kan de patiënt de avond ervoor electief in het ziekenhuis worden opgenomen om de medische stabiliteit tijdens de voorbereiding te controleren, de darmvoorbereiding te vergemakkelijken en intraveneuze hydratatie te bieden. Het darmreinigingspreparaat wordt over het algemeen oraal ingenomen, hoewel het in zeldzame gevallen moet worden toegediend via een nasogastrische of nasoduodenale (NG/ND) sonde. Ziekenhuisopname en darmvoorbereiding via NG/ND-sonde worden alleen uitgevoerd indien geïndiceerd als standaardzorg, niet voor doeleinden die specifiek verband houden met het onderzoek.

Voor colonoscopische FMT wordt de procedure uitgevoerd met anesthesie-ondersteuning op de endoscopie-eenheid van het UNC Memorial Hospital. Sedatie wordt ter beoordeling van de behandelend anesthesioloog in overleg met de endoscopist, maar bestaat over het algemeen uit intraveneus propofol, met gecontroleerde anesthesiezorg. Voor colonoscopische FMT krijgt de patiënt twee doses van 2 mg loperamide oraal, twee uur voorafgaand aan FMT, en moet daarna twee extra capsules innemen na herstel van de anesthesie (aanbevolen onmiddellijk bij thuiskomst, bij een poliklinische procedure).

Donorontlasting wordt verkregen van OpenBiome, een externe ontlastingsbank die donoren screent op medicijngebruik, allergieën en gezondheidsgerelateerde aandoeningen en ontlasting bereidt volgens een standaardprotocol inclusief suspensie in normale zoutoplossing. 250 ml donorontlasting wordt gebruikt voor colonoscopische FMT bij patiënten met een lichaamsoppervlak van meer dan een vierkante meter. Voor kleine kinderen kan deze hoeveelheid naar rato verminderd worden. De gehele 250 ml wordt in het ileum, blindedarm en/of colon ascendens geplaatst, of in de mate waarin de colonoscoop dit bereikt, via het operatieve kanaal van de colonoscoop. Patiënten wordt gevraagd om gedurende het uur na de infusie zoveel mogelijk een rechter laterale liggende positie aan te houden, om te bevorderen dat het materiaal permanent in het proximale colon blijft. Merk op dat de FMT-coloscopie geen nauwgezet onderzoek van de slijmvliezen omvat, tenzij anders aangegeven, en is als zodanig geen vervanging voor routinematige screening op darmkanker. Patiënten worden bewaakt door personeel van de post-anesthesiezorgeenheid (PACU) totdat ze klaar zijn voor ontslag, volgens het standaardprotocol van de eenheid.

Voor nasogastrische of nasoduodenale toediening wordt 30 ml donorontlasting langzaam geïnfundeerd gedurende 1 uur. Vóór infusie wordt de plaatsing van de NG/ND-sonde bevestigd door middel van röntgenfoto's volgens het standaardziekenhuisprotocol, volgens het standaardziekenhuistoestemmingsformulier.

In zeldzame gevallen waarin procedurele sedatie, colonoscopie of NG/ND-sonde gecontra-indiceerd is, kunnen bevroren orale capsules of klysma worden gebruikt om FMT toe te dienen. Bij toediening van capsules neemt de patiënt, naast het stoppen van antibiotica twee dagen voorafgaand aan de procedure, een protonpompremmer op de dag vóór de behandeling en de dag van de behandeling. Er is geen darmvoorbereiding. De patiënt neemt de 30 capsules binnen 90 minuten oraal in onder direct toezicht van een arts. Metoclopramide 5-10 mg x i mag een uur voor de behandeling worden ingenomen. Bij klysma-toediening zal voorafgaand aan toediening de darm worden voorbereid. Voorbereiding van de darmreiniging, toediening van loperamide en rechter zijligging zullen worden geprobeerd volgens colonoscopische FMT. Het klysma zal ook onder direct toezicht van een arts worden toegediend.

Voor de studie zullen proefpersonen die de bovenstaande behandeling volgens zorgstandaard ondergaan, worden gevraagd om vier (4) totale ontlastingsmonsters in te dienen. De eerste is pre-FMT, op elk moment vanaf 2 weken voorafgaand aan FMT (mogelijk tijdens een bezoek aan de kliniek), tot direct voor de pre-FMT-darmvoorbereiding. Post-FMT-ontlastingsmonsters na 2 weken (bereik 1-3 weken), 2 maanden (bereik 7-9 weken) en 6 maanden na FMT.

Alle ontlastingsmonsters worden verzameld volgens hetzelfde protocol, beschreven in een hand-out (getiteld "Instructies voor het verzamelen van ontlasting") die aan de deelnemers wordt verstrekt. Er zijn verschillende opties voor het indienen van het monster, in principe volgens het gemak van de patiënt. Als ze tijdens een bezoek aan een kliniek een monster kunnen produceren, kunnen ze dat op dat moment indienen. Als alternatief krijgen ze voorraden om de monsters die ze thuis verzamelen veilig te verzamelen en vervolgens op te slaan in hun eigen vriezer. Ze zullen deze monsters dan moeten afleveren bij UNC (of mogelijk North Carolina State University [(NCSU)] als dat handiger is voor een bepaald onderwerp), wat in één keer kan worden gedaan met alle monsters, of in segmenten als ze verzamelen ze. Voor inlevering aan de biobank worden de monsters gelabeld met de onderzoekscode en eventuele andere identificerende labels op het ontlastingsmonster worden verwijderd en vernietigd. De geanonimiseerde ontlastingsmonsters worden verdeeld in het onderzoekslaboratorium voor opslag bij -80° Celsius.

Ze worden door de studiecoördinatoren van UNC vervoerd naar een opslagunit bij NCSU. Onderzoeksmonsters zullen worden opgeslagen op een manier die latere microbiële DNA-extractie, microbiële kweek en metabolietanalyse mogelijk maakt.

Ze zullen ook worden gevraagd om een ​​post-FMT-gedeelte van de vragenlijst in te vullen, waaruit de belangrijkste resultaten van FMT zullen worden bepaald. Ze zullen worden geëvalueerd tijdens twee post-FMT-kliniekbezoeken, die kunnen overeenkomen met de eerste twee post-FMT-ontlastingsmonsters, waar bewijs voor mogelijke bijwerkingen of recidieven persoonlijk zal worden opgevraagd en geëvalueerd. Als patiënten geen geplande post-FMT-bezoeken bijwonen, zal de studiecoördinator proberen telefonisch en vervolgens per post contact met hen op te nemen, beide om hen aan te moedigen hun bezoek aan de kliniek te verzetten of, als dit niet mogelijk is, om op zijn minst de vragenlijst gegevens.

Primair doel (klinische uitkomsten): Beschrijvende statistieken van de klinische uitkomsten, zoals gemiddeld en mediaan aantal dagen van symptoomduur, primaire genezingspercentage, percentage proefpersonen met verdwijnende diarree, buikpijn, vermoeidheid, enz. worden berekend. Waar nodig worden standaarddeviaties en/of betrouwbaarheidsintervallen vermeld. Als statistische power het toelaat, kunnen multivariate logistische regressiemodellen worden gebruikt om risicofactoren op patiëntniveau te identificeren die voorspellend zijn voor primaire genezing (zoals geslacht, leeftijd, status van zelfstandig leven, enz.).

Secundaire doelstellingen: Verschillen in pre- en post-FMT-ontlastingssamenstelling, en tussen vroege en late post-FMT-monsters, zullen worden berekend met McNemar's test voor significante verschillen in proporties van rRNA-sequenties (ribosomaal ribonucleïnezuur) met betrekking tot de relevante bacteriële phyla ( Bacteroidetes, Firmicutes en Proteobacteria), en gepaarde t-testen en ANOVA's (of hun niet-parametrische tegenhangers) voor significante verschillen in Shannon-diversiteitsindices (een maat voor bacteriële diversiteit) en in concentraties van meerdere galzuren. Als deze metingen verschillen van pre- tot post-FMT-monsters, dan zal de relatie tussen procentuele verschillen in elke ontlastingsparameter en klinische uitkomst worden geëvalueerd met behulp van logistische regressie met primaire uitkomst van "primaire genezing" binnen twee maanden na FMT, en een Cox proportioneel gevarenmodel met de tijdvariabele als "dagen tot primaire genezing" en de censorvariabele als "primaire genezing". Secundaire analyses kunnen worden uitgevoerd met "elke remedie" als uitkomstvariabele als herhaalde FMT vaak nodig is. De onderzoekers zullen ook een monster van donorontlasting vergelijken met de post-FMT-monsters met dezelfde statistische tests, in de hypothese dat hoe dichter die post-FMT-ontlasting lijkt op donorontlasting (en hoe duurzamer deze gelijkenis), hoe beter de klinische respons . Alle statistische analyses worden uitgevoerd bij een alfa van 0,05.