Transplantace fekální mikrobioty (FMT) u infekce Clostridium Difficile (CDI) nereagující na antibiotika (FMT)

Toto je prospektivní, deskriptivní kohortová studie. Pacientům se dostane současné standardní péče.

Jakmile je potenciální subjekt naplánován na FMT, osloví ho koordinátoři studie nebo zkoušející, aby se studie zúčastnili. Pokud souhlasí s účastí ve studii, budou od pacienta a/nebo z lékařského záznamu shromážděny zdravotní, lékařské a demografické informace a vloženy do výzkumné databáze a spojeny s výzkumným kódem, se kterým budou také vzorky stolice být označen.

Koordinátor studie bude odpovědný za zajištění vyplnění studijního dotazníku, který se skládá z pre- a post-FMT sekce. Dotazník se pokusí podat osobně lékař nebo koordinátor studie při návštěvě kliniky, ale příležitostně jej lze vyplnit doma a zaslat poštou koordinátorovi studie nebo lékaři nebo jej vyplnit telefonicky s koordinátorem studie nebo lékařem. .

Přípravky na stolici získá nezisková třetí strana OpenBiome, se kterou University of North Carolina spolupracuje více než rok. Přípravky zahrnují 250 ml (mililitrový) přípravek pro spodní podání, 30 ml přípravek pro horní podání a mražené tobolky (30 v jednom ošetření) pro orální podání.

Vlastní výkon FMT bude ve většině případů proveden kolonoskopií. Dalšími možnými cestami podávání jsou nazogastrická nebo nasoduodenální sonda (s horní formulací), klystýr a zmrazené perorální tablety. Současným preferovaným způsobem podávání je kolonoskopie na základě pozorování (bez přímých testů) ukazujících zlepšenou účinnost, ale standardy péče se mohou v budoucnu změnit. Ve všech případech bude způsob podávání založen na charakteristikách a preferencích pacienta, nikoli pro účely související se studií. Ve všech případech bude informovaný souhlas s léčbou zdokumentován podle pokynů Food and Drug Administration (FDA). Pacient vysadí všechna antibiotika (včetně vankomycinu nebo jiných antibiotik proti C. diff) nejméně 2 dny před FMT. Pro všechna podání jiná než perorální tobolky pacienti provedou přípravu střeva se 4 litry Golytely nebo ekvivalentního osmotického laxativa rozděleného mezi večer před výkonem a ráno před výkonem. V menšině případů, zejména u pediatrických pacientů, může být pacient elektivně přijat do nemocnice předchozí noc, aby se monitorovala zdravotní stabilita během přípravy, usnadnila se příprava střev a poskytla se intravenózní hydratace. Přípravek na čištění střev se obecně užívá orálně, i když ve vzácných případech musí být podáván nasogastrickou nebo nasoduodenální (NG/ND) sondou. Příjem do nemocnice a příprava střeva pomocí sondy NG/ND budou prováděny pouze v případě, že je to indikováno jako standardní péče, nikoli pro účely konkrétně související se studií.

U kolonoskopické FMT bude výkon prováděn s podporou anestezie na endoskopické jednotce UNC Memorial Hospital. Sedace bude na uvážení ošetřujícího anesteziologa po dohodě s endoskopistou, ale obecně sestává z intravenózního propofolu s monitorovanou anesteziologickou péčí. U kolonoskopické FMT se pacientovi podají dvě 2mg dávky loperamidu perorálně, dvě hodiny před FMT, a poté si má vzít další dvě tobolky po probuzení z anestezie (doporučeno ihned po příjezdu domů, při ambulantním výkonu).

Dárcovská stolice se získává od OpenBiome, třetí strany, banky stolice, která prověřuje dárce na užívání léků, alergie a zdravotní stavy a připravuje stolici podle standardního protokolu včetně suspenze v normálním fyziologickém roztoku. 250 ml dárcovské stolice se používá pro kolonoskopickou FMT u pacientů s více než jedním čtverečním metrem povrchu těla. U malých dětí může být toto množství úměrně sníženo. Celých 250 ml se umístí do ilea, slepého střeva a/nebo vzestupného tračníku nebo v rozsahu dosaženém kolonoskopem přes operační kanál kolonoskopu. Pacienti jsou požádáni, aby hodinu po infuzi udržovali co možná nejvíce pravou laterální polohu vleže, aby se podpořila stálost materiálu v proximálním tračníku. Je třeba poznamenat, že kolonoskopie FMT nezahrnuje pečlivé vyšetření sliznice, pokud není indikováno jinak, a jako taková nenahrazuje rutinní screening kolorektálního karcinomu. Pacienti jsou monitorováni personálem jednotky post-anesteziologické péče (PACU), dokud nejsou připraveni k propuštění, podle standardního protokolu jednotky.

Při nasogastrickém nebo nasoduodenálním podání se 30 ml stolice dárce podává pomalu po dobu 1 hodiny. Před infuzí je umístění zkumavky NG/ND potvrzeno rentgenem podle standardního nemocničního protokolu podle standardního formuláře souhlasu nemocnice.

Ve vzácných případech, kdy je procedurální sedace, kolonoskopie nebo sonda NG/ND kontraindikována, lze k aplikaci FMT použít zmrazené perorální kapsle nebo klystýr. Při podávání tobolek, kromě vysazení antibiotik dva dny před výkonem, pacient užívá inhibitor protonové pumpy den před léčbou a den léčby. Neexistuje žádná příprava střev. Pacient užije 30 tobolek perorálně pod přímým dohledem lékaře během 90 minut. Metoklopramid 5-10 mg x i lze užít jednu hodinu před léčbou. Při podání klystýru bude před podáním provedena příprava střeva. Příprava na očistu střeva, podání loperamidu a ležení na pravé straně bude provedeno podle kolonoskopické FMT. Klystýr bude rovněž podáván pod přímým lékařským dohledem.

Pro studii budou subjekty, které podstupují výše uvedenou léčbu podle standardní péče, požádány, aby předložily čtyři (4) celkové vzorky stolice. První bude před FMT, kdykoli od 2 týdnů před FMT (případně při návštěvě kliniky) až přímo před přípravou střeva před FMT. Vzorky stolice po FMT 2 týdny (rozsah 1-3 týdnů), 2 měsíce (rozmezí 7-9 týdnů) a 6 měsíců po FMT.

Všechny vzorky stolice budou odebrány podle stejného protokolu popsaného v letáku (nazvaném „Pokyny k odběru stolice“), který bude účastníkům poskytnut. Existuje několik možností pro odeslání vzorku, v zásadě podle pohodlí pacienta. Pokud mohou vzorek vyrobit na návštěvě na klinice, mohou ho v té době předložit. Případně jim budou poskytnuty zásoby k bezpečnému odběru a následnému uložení vzorků, které nasbírají doma, v jejich vlastním mrazáku. Poté budou muset tyto vzorky doručit UNC (nebo možná North Carolina State University [(NCSU)], pokud je to pro konkrétní subjekt výhodnější), což lze provést při jedné návštěvě se všemi vzorky nebo po částech jako sbírají je. Před odesláním do biobanky budou vzorky označeny výzkumným kódem a veškeré další identifikační štítky na vzorku stolice budou odstraněny a zničeny. Neidentifikované vzorky stolice budou rozděleny na alikvoty ve výzkumné laboratoři pro skladování při -80° Celsia.

Koordinátoři studie je převezou z UNC do skladovací jednotky v NCSU. Výzkumné vzorky budou uchovávány způsobem, který umožní následnou extrakci mikrobiální DNA, mikrobiální kultivaci a analýzu metabolitů.

Budou také požádáni, aby vyplnili část dotazníku po FMT, ze které budou určeny hlavní výsledky FMT. Budou vyhodnoceni při dvou návštěvách kliniky po FMT, které mohou odpovídat prvním dvěma vzorkům stolice po FMT, kde budou osobně zjišťovány a vyhodnoceny důkazy pro jakékoli možné nežádoucí účinky nebo recidivy. Pokud se pacienti nezúčastní žádné plánované návštěvy po FMT, pokusí se je koordinátor studie kontaktovat telefonicky a poté e-mailem, aby je povzbudil k přeplánování návštěvy kliniky, nebo pokud to není možné, aby alespoň získal údaje z dotazníku.

Primární cíl (klinické výsledky): Bude vypočtena popisná statistika klinických výsledků, jako je průměrný a střední počet dní trvání symptomů, míra primárního vyléčení, procento subjektů s vymizením průjmu, bolesti břicha, únavy atd. V případě potřeby budou poskytnuty standardní odchylky a/nebo intervaly spolehlivosti. Pokud to statistická síla umožňuje, lze k identifikaci rizikových faktorů na úrovni pacienta predikujících primární vyléčení použít vícerozměrné logistické regresní modely (jako je pohlaví, věk, nezávislý životní stav atd.).

Sekundární cíle: Rozdíly ve složení stolice před a po FMT a mezi časnými a pozdními vzorky po FMT budou vypočteny pomocí McNemarova testu na významné rozdíly v proporcích sekvencí rRNA (ribozomální ribonukleové kyseliny) souvisejících s relevantní bakteriální fyla ( Bacteroidetes, Firmicutes a Proteobacteria) a párové t-testy a ANOVA (nebo jejich neparametrické protějšky) pro významné rozdíly v Shannonových indexech diverzity (míra bakteriální diverzity) a v koncentracích více žlučových kyselin. Pokud se tato měření liší od vzorků před a po FMT, pak se vztah procentuálních rozdílů v každém parametru stolice ke klinickému výsledku vyhodnotí pomocí logistické regrese s primárním výsledkem „primárního vyléčení“ do dvou měsíců od FMT a Cox model proporcionálních rizik s časovou proměnnou jako „dny do primárního vyléčení“ a proměnnou cenzoru jako „primární vyléčení“. Sekundární analýzy mohou být prováděny s „jakýmkoli vyléčením“ jako výslednou proměnnou, pokud je často potřeba opakovat FMT. Vyšetřovatelé také porovnají vzorek stolice dárce se vzorky po FMT stejnými statistickými testy za předpokladu, že čím blíže se stolice po FMT podobá stolici dárce (a čím je tato podobnost trvalejší), tím lepší je klinická odpověď. . Všechny statistické analýzy budou prováděny s hodnotou alfa 0,05.