C-X-C-Chemokinrezeptor 4 bei chronischer lymphatischer Leukämie

Die Prognose hängt in erster Linie vom Stadium der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose ab. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Krankheitsstadium und dem mittleren Überleben. Allerdings entwickeln etwa 50 % der Patienten im Frühstadium eine fortgeschrittenere Erkrankung. Außerdem gibt es deutliche Unterschiede im Krankheitsverlauf bei Patienten mit ähnlichen Stadien.

Extreme klinische Heterogenität ist eines der charakteristischen Merkmale der chronischen lymphatischen Leukämie. Trotz der Identifizierung genetischer und phänotypischer Marker, die mit der Prognose korrelieren, bleibt die biologische Grundlage dieser klinischen Variabilität unklar. Darüber hinaus sind die Wechselwirkungen von Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie mit der Mikroumgebung unklar in sekundären Lymphgeweben und im Knochenmark fördern bekanntermaßen das Überleben und die Proliferation chronisch lymphatischer Leukämiezellen.

Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 72 Jahren, in den letzten Jahrzehnten wurde chronische lymphatische Leukämie häufiger auch bei jüngeren Personen diagnostiziert, wobei fast 15 % der Patienten 55 Jahre alt oder jünger waren. Es besteht eine geschlechtsspezifische Prädisposition, da Männer häufiger von chronischer lymphatischer Leukämie betroffen sind als Frauen (Verhältnis Männer:Frauen 1,5-2:1).

Der C-X-C-Chemokinrezeptor Typ 4 (CXCR4) ist ein Chemokin- und Chemokinrezeptorpaar, das eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung spielt. Die Überexpression des C-X-C-Chemokinrezeptors Typ 4 ist ein Kennzeichen vieler hämatologischer Malignome, einschließlich akuter myeloischer Leukämie, chronischer lymphatischer Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom, und korreliert im Allgemeinen mit einer schlechten Prognose. Kürzlich wurde ein hochwirksamer kompetitiver Antagonist des C-X-C-Chemokinrezeptors Typ 4 identifiziert, der die Aggressivität von Krebszellen bei einer Vielzahl von Krebsarten unterdrückt.

Der proteingekoppelte Rezeptor C-X-C-Chemokinrezeptor Typ 4 wird durch den aus Stromazellen stammenden Faktor 1 aktiviert und ist an der Kontrolle der Migration und dem Homing von Zellen beteiligt, insbesondere bei der Transplantation normaler und neoplastischer hämatopoetischer Zellen im Knochenmark (BM).

Brutons Tyrosinkinase (BTK) spielt eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR), die das B-Zell-Wachstum reguliert. Zusätzlich zur B-Zell-Antigenrezeptor-Signalübertragung ist Brutons Tyrosinkinase an der Signalübertragung über Wachstumsfaktorrezeptoren, Toll-like-Rezeptoren, Integrine und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie den C-X-C-Chemokinrezeptor Typ 4 und den C-X-C-Chemokinrezeptor Typ 5 beteiligt. Die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase führt bei chronischer lymphatischer Leukämie zu einer beeinträchtigten Oberflächenexpression, Signalübertragung und Funktion des C-X-C-Chemokinrezeptors Typ 4. Die Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase-Funktion würde zu einem Verlust des Tumorvolumens führen, indem sie die Wiederauffüllung nach einem spontanen oder medikamenteninduzierten Tod verhindert und die Retention von Leukämiezellen in unterstützenden Gewebenischen und deren Rückkehr zu diesen Nischen untergräbt. Eine Verringerung des C-X-C-Chemokinrezeptors Typ 4 verzögert das Fortschreiten der Krankheit und verlängert das Überleben